Bolesti akumulacije

Glavni dio bolesti akumulacije povezan s oštećenom enzimskom aktivnošću lizosoma. U tom pogledu postoji taloženje metaboličkih produkata u lizosomima, a kasnije - u citoplazmi stanica i izvanstanično.

Lizosomalni poremećaji skladištenja klasificiraju se prema kemijskoj strukturi tvari akumuliranih tijekom defekta jednog ili drugog enzima.

Klinička i morfološka slika bolesti ovisi o prirodi biokemijskog defekta i dominantnom oštećenju organa, čije su stanice uključene u metabolizam tvari (Tablica 1).

Tablica 1. Metabolički poremećaji kod bolesti akumulacije

GM gangliozid1, oligosaharidi koji sadrže galaktoza

Niemann-pick bolest, tip I

IIIA San Filippo A

Esteri kolesterola, trigliceridi

Sphingolipidi koji sadrže fukozu, heksuronsku kiselinu

Oligosaharidi koji sadrže sialičnu kiselinu

Tip II / III (bolest I stanica)

Tay-Sachsova bolest je najčešći oblik GM gangliosidoze.2, uzrokovana mutacijom u lokusu α-podjedinice heksosaminidaze, što dovodi do teškog nedostatka enzima.

Ta se bolest često vidi u židovskim Ashkenazima, njihova stopa nositelja je 1:30.

• U Tay-Sachsovoj bolesti, heksosaminidaza A je odsutna u svim tkivima, stoga GM gangliozidi2 mogu se akumulirati posvuda (u srcu, jetri, slezeni itd.).

Glavni klinički znakovi povezani su s uključenjem neurona središnjeg i autonomnog živčanog sustava, kao i retina oka.

U citoplazmi neurona - jako rastegnuti lizosomi u obliku vakuola ispunjenih gangliozidima. Vacuoles daju pozitivnu boju masnoći.

U neuronima velikih polutki, malog mozga, mozga, kralježnice, spinalnih ganglija, neurona autonomnog živčanog sustava - progresivnog uništenja. Postoji proliferacija mikroglija.

Ganglionske stanice mrežnice također nakupljaju GM gangliozide.2, kao rezultat, u zoni žute točke pojavljuje se crvena mrlja od višnje.

• Djeca s mutacijom gena α-podjedinice β-heksosaminidaze normalna su pri rođenju, ali od 6 mjeseci razviju progresivne motoričke i mentalne poremećaje, sljepoću i povećanu demenciju. Nakon 1-2 godine dolazi do blokova autonomnog živčanog sustava, smrt obično javlja prije dobi od 3 godine.

Niemann-Pickova bolest ima tip I i ​​tip II.

• Bolest tipa Niemann-Pick razvija se s nedostatkom sfingomijelinaze, što dovodi do akumulacije sfingomijelina i kolesterola u lizosomima. Bolest je uzrokovana ASM mutacijom (11p15.4-p15.1). Odlaganje lipida pojavljuje se u unutarnjim organima, uglavnom mononuklearnim fagocitima.

◊ Limfni čvorovi i jetra se povećavaju, postaju žuti. Slezena se također povećava, crvenkasti folikuli su jasno vidljivi na rezu. Akumulacija lipida se također opaža u nadbubrežnim žlijezdama, plućima i bubrezima.

Mikroskopski, velike pjenaste stanice (vrhunske stanice) koje imaju izgled bobica jagoda vidljive su u zahvaćenim organima.

Kada elektronska mikroskopija u makrofagima pronađe vakuole s membranskim strukturama, inkluzije slične mijelima.

◊ Značajne promjene promatraju se u mozgu: korteks je prazan, netaknuti neuroni su natečeni, sa vakuolacijom citoplazme, bijele tvari s demijeliranjem i gliozom. Pjene su također prisutne u pijeskom, koroidnom pleksusu.

◊ Najčešće dijagnosticirana infantilna neurovisceralna vrsta bolesti. Uz to, hepatosplenomegaly pojavljuje se za 6 mjeseci, koža poprima smeđe-žute boje. U 30-50% pacijenata nalaze se crvene mrlje na mrežnici. Rani su progresivni neurološki simptomi koji dovode do demencije i ozbiljnih poremećaja pokretljivosti. Smrt nastupa u dobi od 3-4 godine.

◊ Morfološka dijagnoza Niemann-Pickove bolesti temelji se na otkrivanju tipičnih pjenastih histiocita u koštanoj srži i inkluzije u elektronskoj mikroskopiji biopsija kože ili konjunktive. Konačna dijagnoza utvrđuje se ispitivanjem aktivnosti sfingomijelinaze u limfocitima ili fibroblastima.

• Bolest tipa II Niemann-Pick uzrokovana je smanjenjem formiranja estera kolesterola. Ovaj tip karakterizira sporiji razvoj kliničkih simptoma. Dijagnoza se temelji na proučavanju esterifikacije kolesterola i nakupljanja kolesterola u kulturama fibroblasta.

Gaucherova bolest je autosomna recesivna bolest uzrokovana mutacijom u lokusu glukocerebrozidaze (GBA, lq21-q31).

Nedostatak enzima uzrokuje akumulaciju glukocerebrozida u fagocitima, rjeđe u neuronima. Pogođene stanice (Gaucherove stanice) stječu karakterističan izgled.

To su velike stanice sferičnog oblika s mrežastom citoplazmom, uspoređuje se s "zgužvanom svilom".

Stanice daju slabu pozitivnu reakciju sa Sudanom III i oštro pozitivnu Schickovu reakciju.

Gaucherove stanice nalaze se u jetri, slezeni, limfnim čvorovima, tonzilima, timusu i plućima. U slezeni - izraženi znakovi krvarenja (hipersplenizam). Elektronska mikroskopija pokazuje izdužene i natečene lizosome koji sadrže lipide. Dodijeliti vrste I, II i III Gaucherove bolesti.

• Gaucherova bolest tipa I je kronična visceralna, najčešće se nalazi (oko 80% slučajeva). Bolest počinje u djetinjstvu. Karakterizira progresivno označena splenomegalija s hipersplenizmom, hepatomegalijom, osteoporozom i patološkim prijelomima povezanim s atrofijom kostiju na mjestima zagušenja u koštanoj srži Gaucherovih stanica.

• Bolest tipa II Gaucher (infantilni oblik ili akutna neuronopatija). Karakterizira dominantna lezija središnjeg živčanog sustava, počevši od djetinjstva, kao i hepato i splenomegalija. Smrt se javlja najkasnije 2 godine nakon pojave bolesti.

• Gaucherova bolest tipa III - intermedijar između tipova I i II. Bolest obično počinje u adolescenciji. Pacijenti također imaju sistemske lezije karakteristične za tip I, i progresivne promjene u središnjem živčanom sustavu karakteristične za tip II.

Otkrivanje Gaucherovih stanica u biopsijskim uzorcima ili obdukcijskom materijalu sugerira da se sumnja na bolest, ali se slične stanice mogu otkriti u drugim bolestima.

Posebno razmotrite elektronsku mikroskopsku sliku.

Bolesti akumulacije

Mucopolysaccharidosis je nasljedna bolest vezivnog tkiva u kojem postoji kombinirana oštećenja mišićno-koštanog sustava, unutarnjih organa, očiju i živčanog sustava

Učestalost 1: 400.000

Sinonimi - višestruka disostoza, muhochondrodystrophy, gargoylism

Kršenje sinteze i degradacije glikozaminoglikana (GAG), koje se akumuliraju u stanicama (dovode do smrti) različitih organa i izlučuju se u značajnim količinama s urinom (kondroetil sulfat i heparan monosulfat)

Nedostatak lizosomskih enzima uključenih u razgradnju glikozaminoglikana (GAG)

Tipični opći pogled- kratka stjenica, velika glava s nejasnim lica, veliki abdomen, polu-savijen u lakat, kuka i koljena Amymichnoe lice s niskim mostom nosa,

egzhtalmosa, debele tamne obrve, polu otvorenih usta i krutih ispupčenih dlaka

Promjene kostiju: dolichocephalic ili oxycephaly, produljenje i proširenje fossa hipofize

Promjene u 12. torakalnom i 1 i 2 lumbalnom kralješku prema "ribljoj kuki" ili tipu jezika, promjenama u zdjelici, zadebljivanju metafize dugih kostiju udova i zglobnih kostiju, smanjene inteligencije, promjena u očima i povećanje gubitka sluha s godinama. kronični bronhopulmonarni proces

Hurlerov sindrom- autosomno recesivno naslijeđe

Hunterov sindrom- X-vezan recesivan

Sanfilippo sindrom, Emitiraju tipovi A, B, C, D (razlikuju se samo u biokemijskim defekcijama), klinika je ista

Morkio sindrom(Tip 4 MPS), vrsta nasljeđivanja -A- udubljenja. Karakterizira hiper pokretljivost zglobova

Scheyeov sindrom(Tip 5 MPS). Vrsta nasljedstva - A-Rec. Alelički oblik Hurlerovog sindroma

Maroto-Lamy sindrom,(Tip 6 MPS) vrsta nasljeđivanja A-rec

Slyov sindrom(Tip 7 MPS), vrsta nasljedstva - A-rec

bolest skladištenja glikogena

- skupinu nasljednih enzimopatija obilježenih prekomjernim taloženjem glikogena u tim organima i tkivima gdje se normalno taloži: jetra, bubrezi, mišići, srce

Postoji 10 poznatih vrsta glikogenih bolesti zbog nedostatka istog enzima, najviše ispitanih 6

Type1 - Girke bolest, vrsta nasljeđivanja -A-recz

Tip 2 - Pompe bolest, vrsta nasljeđivanja -A-recz

Tip 3 - Phobos bolest, bolest ospica, limitdecrinosis

Glikogenoza tipa 4 (amilopektinoza)

Glikogenoza tipa 5 - insuficijencija mioofosforilaze

Tip 6 glikogenoza - Gersova bolest (insuficijencija hepatofosforilaze

Von Gierke bolest

U početku se manifestira hepatitis i nefromegalija, hipoglikemija i acidoza. Terapija ima za cilj spriječiti hipoglikemiju kroz produljeni, trajni nasogastrični

hranjenja ili propisivanja prehrane bogate ugljikohidratima.

U djetinjstvu, hepatomegalija, kardiomiegalija i mišićna hipotenzija. Svi su organi i tkiva pogođeni. Ne postoji djelotvoran tretman. Većina djece umire prije 1 godine zatajenja srca i pluća.

lipidoses

Intracelularna lipidoza uzrokovana je oštećenjima lizosomalnih enzima koji su uključeni u razgradnju staničnih spojeva visoke molekularne mase, koji uzrokuju nakupljanje određenih tvari unutar lizosoma što u konačnici dovodi do stanične smrti. Nimmanova bolest - Pick

Niemannova bolest - Pica ujedinjuje skupinu sphingomyelipatije, koju karakterizira akumulacija sfingomijelina zbog smanjenja aktivnosti enzima sfingomijelinaze koja katalizira hidrolizu sfingomijelina s formiranjem fosforilkolina i ceramidnih ostataka.

Normalno, sfingomijelin je sastavni dio membrana subcelularnih organela, endoplazmatskog retikuluma, mitohondrija, kao i glavni lipid mijelinskih omotača i stroma eritrocita. U Niemann-Pickovoj bolesti, sphingomijelin se akumulira u suvišku u tim stanicama ili njihovim komponentama. Sphingomijelin se nalazi u jetri, slezeni, limfnim čvorovima, alveolima i miokardu. Klinički, Niemann-Pickova bolest se manifestira hepatosplenomegalijom od rođenja, progresivnim oštećenjem živčanog sustava i smanjenom inteligencijom.

Najčešći je tip A (klasični infantilni oblik, akutni neuropatski oblik). Bolest se očituje nakon poroda i karakterizira lezije unutarnjih organa i središnjeg živčanog sustava.

Već u 3 mjeseca teškoće hranjenja zabilježene su hipotrofije, a za 6 mjeseci se detektira hepatosplenomegalija. U pravilu, jetra se povećava ranije nego slezena. Djeca su iscrpljena, obilježena velikim izbočenim trbuhom i tankim udovima. Od neuroloških poremećaja prisutna je značajna hipotonija, supresija refleksnih napetosti, nedostatak reakcije na okoliš, zaustavljanje razvoja motora, a zatim gubitak već stečenih vještina. Rano sluh se smanjuje. Koža postaje smeđkasto-žuta zbog sfingomijelina. U oko 50% slučajeva, u makule mrežnice otkrivena je mrlja od trešnje. Također su opisane oblaganje rožnice, smeđe bojanje prednje leće kapsule. Bolesna djeca obično umiru u trećoj godini života.

U tipu B (visceralni oblik, kronični oblik bez uključivanja živčanog sustava), glavne kliničke manifestacije razvijaju se kasnije nego u tipu A.

Splenomegalija se javlja u dobi od 2-6 godina, kasnije su zahvaćena jetra i pluća (pacijenti su podložni čestim infekcijama dišnih puteva). Simptomi lezija odsutan, naprotiv, u nekim slučajevima zabilježene su visoke intelektualne sposobnosti. Očekivano trajanje života ne smanjuje se.

Tip C (subakutni, maloljetni oblik, kronični neuropatični oblik) pojavljuje se u 1-2 godine i

karakteriziran neurovisceralnim poremećajima. Hepatosplenomegalija prvo pojavljuje (manje od

izraženo u usporedbi s tipovima A i B) može se promatrati kolestaza. Neurološki simptomi

razvija se na pozadini oštećenja unutarnjih organa, postoji značajna hipotonija, povećanje

duboki refleksni tetivi, koji su zamijenjeni spastičnom paralizom, kao i namjerno

tremor, umjerena ataksija, konvulzije. Većina pacijenata umre u dobi od 5-15 godina.

Dijagnoza se temelji na kliničkoj slici, otkrivanju pjenastih stanica u biopsijama tkiva,

određivanje aktiviteta sfingomijelinaze u ekstraktima tkiva (korištenjem radioaktivnog

sfingomijelin). Dijagnoza se potvrđuje određivanjem sadržaja lipida u limfni

posude, sfingomijelin korištenjem tekućinske kromatografije visoke rezolucije, mjerenjem aktivnosti sphingomijelina u korijenu kose.

Specifično liječenje Niemannove bolesti - Peak nije razvijen

Gaucherova bolest (glukocerebrozidna lipidoza, glukocerebrosidoza) jedna je od najčešćih

nasljednih poremećaja metabolizma glikolipida.

Vjeruje se da se Gaucherova bolest temelji na alelnim mutacijama gena koji kodiraju

glukocerebrozidaza je enzim koji katalizira hidrolitičko cijepanje glukoze iz

glukocerebrozid, koji se nakuplja u različitim organima i tkivima. Prvo pacijente s tim

opisao patologiju francuskog dermatologa Gaucher (Ph. Ch. E. Gaucher) 1882

Tip I (kronični ili odrasli, neuropatični)karakterizira razvoj splenomegalije neposredno nakon poroda.

Poremećaji koštane srži uključuju napadaj koštane boli koji traje danima i tjednima, frakture, proširenje dijela femura i aseptičku nekroznu glavu.

Moguće je infiltracija makrofaga pluća i srca, što dovodi do plućne hipertenzije i predispozicije za razvoj upale pluća.

Kod nekih pacijenata u kasnijoj dobnoj skupini zabilježena je žuto-smeđa pigmentacija lica i donjih ekstremiteta.

Neurološki simptomi su odsutni. Pacijenti žive do srednje dobi, iako se očekuje trajanje života u velikoj mjeri. Bolest napreduje polako.

Tip II (akutni infantilni, akutni neuropatični)mogu se razviti odmah nakon rođenja i do 18 mjeseci (uglavnom u 3 mjeseca).

Inicijalne manifestacije - slaba plakanja, usporena sisa, nedostatak Moro refleks, hepatosplenomegalija. U djece se otkriva strabizam, gutanje je teško, glava je u položaju retrofleksije. Do 9 mjeseci razvija se spastična paraliza s povišenim refleksima tetive, klonusom i krutost mišića. U rijetkim slučajevima dolazi do konvulzija. Poremećaji progresivnih bulbusa dovode do smrti djeteta kao posljedicu ponovljene upale pluća u dobi od 1 mjeseca do 2 godine (prosječna dob 9 mjeseci).

Tip III (juvenilni ili subakutni, neuropatični)očituje se u drugoj godini života splenomegalija. Hepatomegalija je umjereno izražena. Nakon toga slijedi "razdoblje šutnje" u trajanju od 3 do 7 godina, nakon čega slijedi očiti neurološki poremećaji. Neurološki simptomi (strabizam, spastična paraliza, ataksija, konvulzije) nisu izraženi. Smrt se najčešće pojavljuje 2 godine nakon početka neuroloških poremećaja.

Dijagnoza se vrši na temelju kliničke slike, otkrivanja Gaucherovih stanica u koštanoj srži, jetri i limfnim čvorovima, kvantitativnom određivanju glukocerebrozida u biopsijama tkiva i izravnoj analizi aktivnosti glukocerebrozidaze u leukocitima, stanicama jetre i slezeni. Dijagnoza je potvrđena rendgenskim pregledom kostiju, što omogućuje prepoznavanje širenja kortikalnog sloja distalnog femura (Erlenmeyer cones).

Tay-Sachsova bolest je nasljedna bolest koja utječe na središnji živčani sustav (mozak i kralježničnu moždinu, kao i zaštitne meningealne membrane). Tijekom prvih 6 mjeseci života, djeca s Tay-Sachsovom bolesti se normalno razvijaju, no tada funkcije mozga počnu trpjeti, a djeca obično umiru u dobi od 3-4 godine. Tay-Sachsova bolest je uzrokovana genetskim defektom, koja ne dovodi do sinteze heksosaminidaze A, enzima (kemijskog sredstva) koji je potreban za metabolizam određenih tvari u središnjem živčanom sustavu.

(Metabolizam je transformacija, skladištenje i uporaba tvari u tijelu, kao i korištenje njihovih metaboličkih proizvoda.) U odsutnosti heksosaminidaze A, te se tvari nakupljaju u živčanim stanicama mozga, narušavaju njihov rad i na kraju ih uništavaju.

Preosjetljivost i neuobičajena reakcija mogu biti rani znak Tay-Sachsove bolesti.

beba na glasnim zvukovima. Prvi simptom bolesti je usporavanje rasta i razvoj.

Dijete je postupno izgubilo zanimanje za okolinu i članove obitelji, izgubljene su stečene vještine, na primjer, dijete prestaje sjesti. Nakon nekog vremena, dijete s Tay-Sachsovom bolesti izgubi sposobnost da odgovori na iritaciju, postaje slijepa i značajno usporava u mentalnom razvoju; funkcije mišića, uključujući sposobnost pomicanja, stvaranja zvukova, jesti i piti, nestaju. U kasnijim stadijima bolesti može doći do napadaja.

Situacija s Tay-Sachsovom bolešću događa se kada, zajedno s liječničkim pregledom, optometar (liječnik specijaliziran za bolesti organa vida) nalazi zeleno-crvenu točku u fundusu. Određivanje količine enzima u pacijentovim tekućinama i tkivima potrebno je za potvrdu dijagnoze ili za identifikaciju nosača. Potrebni su test krvi i biopsija kože (analiza sitnih sekcija kože). Prenatalna dijagnoza je moguća s amniocentezom (aspiracija i analiza amnionske tekućine dobivene probijanjem fetalnog mjehura).

Bolesti akumulacije

bolest skladištenja (sinonim: tezaurismozy uštede retikuloze) - zajednički naziv velike skupine bolesti karakteriziranih kongenitalni ili stečeni metaboličkih poremećaja i patološke nakupljanja u krvi i (ili) stanicama različitih tijela metabolički produkti. Granice izraza "bolesti akumulacije" nisu jasno definirane; razvrstavanje nije razvijeno.

Nagomilavanja tvari o njihovoj kemijskoj prirodi mogu biti proteini (amiloidoza), lipidi (na leukodistrofiju, histiocitozu X, Gaucherovom bolest, Niemann - Peak). ugljikohidrati, proizvodi metabolizma minerala, porfirini, purini. U znatnom dijelu slučajeva B. od n. povezane s nasljednim enzimopatijama. Neke bolesti akumulacije su polietiološke.

Kliničke manifestacije bolesti akumulacije ovise o prirodi metaboličkih poremećaja. Može utjecati na CNS, krvni sustav, srce, jetru, slezenu, bubrege, gušterače, crijeva i druge organe i tkiva. Za dijagnosticiranje bolesti određuje nakupljanje sadržaja od metaboličkih produkata u krvi (npr, giht mokraćna kiselina, željezo - hemokromatoza) provodi citološka i citokemijske studija biopsije tijela (s amiloidozom, Gaucherovabolest), enzimološke istraživanja.

Lizosomske bolesti (lizosomalne bolesti skladištenja).

Uobičajeno ime nasljednih bolesti povezanih s oštećenjem funkcije lizosomalnim - unutarstaničnih organela koji obavljaju probavu egzogenog materijala ili ispušni stanica organela pomoću enzima. Genetski utvrđena kršenja sinteze jednog ili više lizosomnih enzima dovode do nakupljanja specifičnog supstrata tih enzima u njima. Očituje taloženje progresiruet tvar određenog tipa (na primjer, glikogen, glikozaminoglikana (mukopolisaharida)) u stanicama različitih tkiva. Primjeri takvih bolesti su glikogenoza, mukopolisaharidoza.

Bolesti akumulacije lipida karakteriziraju brojne trajne znakove:

1) kompleksni lipidi akumuliraju se u tkivima, čija strukturna komponenta je ceramid;

2) brzina sinteze pohranjenog lipida usporediva je s brzinom njegove biosinteze u zdravih ljudi;

3) kod tih bolesti postoji nedostatak specifičnog enzima u lizosomima koji su potrebni za hidrolizu lipida;

4) stupanj redukcije enzimske aktivnosti u svim tkivima je isti. Uzevši u obzir sve gore navedene znakove, razvijene su posebne metode dijagnosticiranja ovih bolesti. Također je postalo moguće identificirati heterozigotne nositelje defektnih gena koji su odgovorni za razvoj ovih bolesti i odrediti sfingolipodistrofiju u fetusu.

Lizosomalne skladišne ​​bolesti odigrale su ključnu ulogu u otkrivanju mehanizma za sortiranje lizosomnih hidrolaza. Ove bolesti su uzrokovane genetskim poremećajima, zbog čega je jedna ili više lizosomalnih hidrolaza neispravno. Nedigestirani supstrat takve hidrolaze nakuplja se u lizosomima, što uzrokuje patologiju. Tipično, takve bolesti su uzrokovane mutacijom u strukturnom genu koji kodira pojedinu hidrolazu. Najozbiljniji simptomi karakteriziraju rijetki oblik patologije nazvanu inkluzijsku staničnu bolest. U tih bolesnika u liposomima fibroblasta nedostaje gotovo sve hidrolitičkim enzimima i pripadajuće neprobavljene podlogama nakupljaju u stanicama u obliku velikih „inkluzije. Bolest I-stanica je uzrokovana recesivna mutacija u jednom genu. To znači da se javlja samo kod ljudi koji su primili neispravan primjerak gena od oba roditelja.

Prilikom proučavanja bolesti I-stanica, pokazalo se da su u lizosomima sve hidrolaze odsutne, ali se nalaze u krvi. Iz toga proizlazi da strukturalni geni koji ih kodiraju nisu oštećeni. Anomalija u ovom slučaju uzrokovana je poremećajima u procesu sortiranja u Golgi aparatu, zbog čega se hidrolaze, umjesto ulaska u lizosome, izlučuju. Neispravna razvrstavanje je posljedica oštećenja ili nedostatka GlcNAc fosfotransferaze. Lizosomalni enzimi u takvim stanicama nisu fosforilirani, a manični fosfatni receptor ne može sakupiti svoje fringirane vezikule u Golgi trans mreži. Umjesto toga, oni se isporučuju na površinu stanice i izlučuju. Ti oligosaharidi, koji u normalnim lizosomalnim enzimima sadržavaju M6F, pretvaraju se u oligosaharide "kompleksnog" tipa, koji sadrže GlcNAc, galaktoza i sialičnu kiselinu. Ovo pokazuje da normalno fosforilacija manoze u Golgi cis odjeljku sprečava kasniju obradu oligosaharida hidrolaza u složene oblike u Golgijevom međuproizvodu i Golgijevom trans odjeljku.

Utvrđeno je da svi lizosomalni enzimi imaju zajednički marker - manoza-6-fosfat; mannoza-6-fosfatni receptor, GlcNAc-fosfotransferaza, izolirani i pročišćeni, dodatno je razjašnjena uloga Golgi aparata u mehanizmu sortiranja lizosomnih hidrolaza.

Kod bolesti I-stanice, lizosomi u određenim vrstama stanica, primjerice u hepatocitima, sadrže normalan set lizosomskih enzima. To znači da postoji još jedan mehanizam koji usmjerava hidrolaze na lizosome, koji se koriste u nekim stanicama i koji se ne koriste u drugima. Priroda tog M6F-nezavisnog puta trenutačno je nepoznata. Možda, u ovom slučaju, sortiranje hidrolaze dolazi izravnim prepoznavanjem njihovih signalnih regija. Sličan put neovisan o M6P postoji u svim stanicama u Golgi trans mreži za sortiranje lizosomnih membranskih proteina i usmjeravanjem ih na endolizosome. Nije jasno zašto stanica treba više od jednog načina za izgradnju lizosoma.

Hipertrigliceridemija je jedna od znakova Gaucherove bolesti i poremećaja skladištenja glikogena i, kao što je pokazano, nestaje nakon operacije pomicanja ležaja.

Glikogenoze su bolesti uzrokovane metaboličkim poremećajima koji dovode do prekomjerne koncentracije glikogena ili promjena u njegovoj strukturi. Glikogen je skladište ugljikovodika, koji su spremni izvori za neposrednu opskrbu energijom. Oni su razbijeni u jetri, osiguravajući neprekinuti opskrbu glukozom u mozgu i crvenim krvnim stanicama

Za ovu skupinu bolesti, akumulacija glikogena u organima i tkivima je karakteristična. Glikogenoze se klasificiraju kao nasljedne bolesti uzrokovane poremećajem aktivnosti enzima koji su uključeni u metabolizam glikogena. Osim toga, oni utječu na stvaranje različitih metabolita. Opisano je nekoliko stotina slučajeva ove bolesti. Njegova učestalost je 1: 40000.

Prema kliničkim znakovima, postoje tri glavna oblika bolesti:
1) jetra;
2) mišić;
3) generaliziran

Hepatski oblik.
Simptomi se pojavljuju u prvoj godini života, počevši od 8-9 mjeseci, kada postoje rijetki dijelovi hipoglikemije. Oni su karakterizirani privremenim gubitkom svijesti, kloniranim konvulzijama ekstremiteta. Napadi počinju prije jela ili ujutro, njihov izgled može biti spriječen uzimanjem slatke vode. Karakterističan izgled djece: mali rast, veliki trbuh, tanke udove, "lutka lice". Postoji povećanje jetre. Najopasnija dob je prva 4-5 godina. Zarazne bolesti kompliciraju patološki proces.
S dobi, stanje bolesnika poboljšava se zbog razvoja kompenzacijskih mehanizama razmjene. Intelekt, u pravilu, nije razbijen.
Histokemijsko ispitivanje jetre otkriva snažnu proliferaciju vezivnog tkiva kolagena, stanice jetre bogate glikogenom sadrže mnoge lipide.
Mišićni oblik.
Simptomi bolesti pojavljuju se od 7-10 godina. Pacijenti postaju usporeni, brzo umorni tijekom vježbanja. Bolest mišića napreduje, bol u radnim mišićima, povećano otkucaje srca, otežano disanje. Svi ti simptomi se razviju do 25-35 godina. Pojava pacijenata se ne mijenja. Simptomi promjena u jetri i bubrezima nisu. Kada se promatraju označeni atrofija mišića i njihova hipotenzija.
Histokemijski pregled pokazuje mišićna vlakna s degeneracijom, do nekroze. Sadrže vakuole ispunjene glikogenima.
Prognoza bolesti je povoljna, no poznate su smrti na 20-30 godina.
Generalizirani oblik.
U ovom obliku bolesti, velika količina glikogena nakuplja se u gotovo svim organima i tkivima. Njegova klinika nije slična klinici jetrenih i mišićnih oblika, raznolika je, ima progresivni put.

Biokemijski oblici glikogenoze
Tip 1 (Girkeova bolest) uzrokuje nedostatak specifične aktivnosti glukoza-6-fosfataze u jetri i crijevnoj sluznici. Nasljeđuje autosomno recesivno tip. Oslabljena je jedna od glavnih funkcija jetre - održavanje homeostaze glukoze u krvi i poremećaj stvaranja glukoze iz aminokiselina. Istovremeno, mnogi lipidi se nalaze u hepatocitima.
Klinička slika je vrlo tipična za hepatski oblik glikogenih bolesti. Posebnost je da djeca od 5-7 godina imaju hemoragične osipe i krvarenje povezane s disfunkcijom trombocita. Druga značajka je povećanje mokraćne kiseline u krvi, simptom kompleksa giht se razvija u kasnijoj dobi. Često je zabilježen porast bubrega.
Bolest se može dijagnosticirati uvođenjem označenih atoma glukoze. Konačna dijagnoza je napravljena prema rezultatima biopsije jetre: prisutnost u stanicama velikog broja normalnih struktura glikogena, što je specifičan znak ove bolesti.
Pacijenti se savjetuju da izbjegavaju uporabu proizvoda koji sadrže saharozu i laktozu.
Drugi tip (polipoza) - bolest ima najnepovoljniji tijek, dok u svim organima nema lizosomnih alfa-glukozidaza i gama-amilaza, što dovodi do nakupljanja glikogena u svim tkivima i prethodno intenzivno radeći mišići (srce). Bolest se pojavljuje u prvoj godini života u obliku simptoma kompleksa zatajenja srca. Povećanje srca, jetre, hipertrofije mišića, povećanje jezika zapaženo je. Dijete je često uznemireno, ali spontani pokreti postupno postaju ograničeni, reflektori na tetivu nestaju u dobi od 4-5 mjeseci.
Prognoza je slaba - dijete umire prije kraja 1. godine života. U istraživanju autopsije, promjene se nalaze u svim organima i tkivima. Genetska bolest se smatra autosomnim recesivnim. Dječaci su bolesni češće.
Ne postoji djelotvoran tretman. Moguća prenatalna dijagnoza ove bolesti metodom amniocenteze (proučavanje fetalnih stanica kože).
Tip 3 (bolest Cory) uzrokovana je odsutnošću ili smanjenjem aktivnosti amilo-l, 6-glukozidaze. To utječe na jetru, srce i skeletni mišić.

Klinička slika odnosi se na jetreni oblik bolesti i slična je onoj u glikogenozi tipa I.
Prognoza je obično povoljna. Bolest je najopasnija u 4-5 godina, kada se često događa hipoglikemija. U zrelijoj dobi simptomi bolesti se izravnavaju.
Liječenje daje dobre rezultate kada se koriste velike proteinske dijete s čestim obrocima, tako da je stvaranje glukoze bila put kroz transaminiranje aminokiselina.

Tip 4 (Andersenova bolest) uzrokuje odsutnost enzima amilotransglukozidaze. Umjesto glikogena sintetizira polisaharid sličan amilopektinu u zahvaćenim organima. Bolest se pojavljuje od prve godine života i slična je u klinici na ciroze jetre. Enzim je odsutan u jetri, bubrezima, slezeni, srčanom i skeletnom mišiću. Smrt se događa u prvoj godini života.

Tip 5 (Mac-Ardlaova bolest) karakterizira nedostatak fosforilaze samo u mišićima. Bolest se nasljeđuje na autosomni recesivni način. Klinika je tipična za mišićni oblik glikogenoze.

Hurlerov sindrom (mucopolysaccharidosis type IH).

Hurlerov sindrom (mucopolysaccharidosis type IH) je rijetka nasljedna bolest karakterizirana taloženjem glikozaminoglikana (dermatanski sulfat i heparan sulfat) u mnogim tkivima. Često je označeno povećanje i zadebljanje jetre. Mikroskopski pregled Kupfferovih stanica povećan je i sadrži metakromatske granularne inkluzije. U kasnijim stadijima bolesti može se razviti ciroza jetre.

Popis literature:

1) Ginter EK Medicinska genetika. - M.: Medicina, 2003.

2) Murray R., Grenner D., Mayes P., Rodwell V. Humana biokemija. - M.: Mir, 1993. - T. 2.

3) Mikhailov stoljeće stoljeća, osnove patološke fiziologije. Vodič za liječnike / B.M. Sagalovich. - M.: Medicina, 2001.

4) Klinička endokrinologija. Priručnik / N. T. Starkova. - 3. izdanje revidirano i prošireno. - St. Petersburg: Peter, 2002.

Lizosomalne bolesti skladištenja

Lizosomalne skladišne ​​bolesti (LPN) su široka klasa naslijeđenih metaboličkih bolesti koje uključuju oko 40 nosoloških oblika. Molekularni mehanizmi etiopatogeneze LBN su slični. Svi su zbog genetskih promjena.

N. V. Olkhovich, voditelj biokemijskog laboratorija Medicinskog genetičkog centra, UDSB OKHMATDET, Kijev

Lizosomalne skladišne ​​bolesti (LPN) su široka klasa naslijeđenih metaboličkih bolesti koje uključuju oko 40 nosoloških oblika. Molekularni mehanizmi etiopatogeneze LBN su slični. Svi su uzrokovani genetskim promjenama u lizosomalnim enzimima koji kontroliraju proces intracelularnog cijepanja takvih makromolekula kao što su glikozaminoglikani, glikolipidi, glikoproteini. Patogenetski učinci ovih promjena su intra-lizosomska akumulacija makromolekula koje se ne mogu razmrsiti i povećanje broja lizosoma u stanicama različitih tkiva tijela, što se morfološki manifestira kao prisutnost takozvanih "pjenastih" stanica u tim tkivima. Takva akumulacija dovodi do poremećaja normalnog funkcioniranja stanica i njihove smrti. Što je funkcija enzima slabije oštećena mutacijom, brže se javlja smrti stanica u tkivima i brže napreduje bolest.

Akumulacija nespecifičnih makromolekula u LBN može biti značajna, uzrokujući u većini slučajeva nespojivost ovih bolesti s životom. Na primjer, s Tay-Sachsovom bolešću težina nakupljenog gangliozida doseže 10-15% u odnosu na suhu masu mozga. Međutim, također su poznati obrnuti primjeri, među kojima su bolesti Krabbe i Fabry. Akumulacija neprobavljenih metabolita u tim bolestima je umjerena i nije ni pouzdani dijagnostički znak.

Ovisno o prirodi nakupljenih makromolekula razlikuju se četiri LBN skupine: mukopolisaharidoze, mukolipidoze, glikoproteinoza i sfingolipidoze.

Kliničke osobine, dob događaja i ozbiljnost pojedinačnih bolesti tih skupina variraju unutar prilično širokih granica. Oni su određeni genetskim svojstvima poremećaja, fiziološkom značenju mutiranog metaboličkog puta i ciljanim tkivom u kojem se nakupljaju nespecifične makromolekule.

Dakle, akumulacija metabolita u parenhimskim organima u određenim bolestima dovodi do razvoja hepatosplenomegalije u bolesnika s pojavom takvih znakova hipersplenizma kao anemija i trombocitopenija (Gaucherova bolest, mukopolisaharidi); dok se broj bolesti javlja bez uključivanja jetre i slezene u patološki proces akumulacije (metakromatska leukodistrofia, bolesti Fabry i Krabbe).

Akumulacija metabolita u koštanom tkivu doprinosi razvoju širokog raspona poremećaja, označenih pojmom "multiple disostosis". Postoje i promjene u zglobovima, često s ograničenim pokretima u njima (mucopolysaccharidoses, mucolipidoses, Gaucherova bolest). Iako neke bolesti nema znakove oštećenja kostiju (metakromatska leukodistrofija, bolesti Fabry i Crabbe).

Akumulacija neozlijeđenih makromolekula u živčanom tkivu, u pravilu, uzrokuje degenerativne promjene u središnjem živčanom sustavu i razvoj mentalne retardacije kod pacijenata (metakromatska leukodistrofija, Krabbeova bolest, mukopolisaharidoza, mukolipidoze, glikoproteinoza). Međutim, neke bolesti se javljaju bez uključivanja živčanog tkiva u patološki proces akumulacije i karakteriziraju normalni intelektualni razvoj pacijenata (Gaucherova bolest tipa I i Fabry).

Brojni bolesti iz skupine mukopolisaharidoze, mukozolipidoze i glikoproteinoze razlikuju se u karakterističnoj pojavi bolesnika. Većina takvih pacijenata karakterizira grubo, groteskno lice, s tim da je uporaba imena tih bolesti "gargoilizam" povezana s onim što je bilo u prošlosti. Pojava pacijenata koji pate od drugih lizosomnih bolesti, kao što su Gaucherova bolest, metakromatska leukodistrofija, Fabryova bolest, nema osobitosti.

Stoga je klinički polimorfizam lizosomalnih skladišnih bolesti vrlo jasno izražen. Međutim, unatoč tome, postoje znakovi koji su karakteristični za sve bolesti ove klase, i to:

  • polisustav, tj. sudjelovanje mnogih organa i tkiva u patološkom procesu;
  • progresivni put - početak i napredovanje bolesti nakon razdoblja normalnog razvoja.

Većina tih bolesti dovodi do rane invalida i prerane smrti. Samo nekoliko oblika bolesti karakterizira gotovo normalno očekivano trajanje života. Kaže se da takva djeca umiru tri puta: prvo u glavi roditelja kada im se dijagnosticira, onda kad dijete smještaju u specijaliziranu ustanovu, ako ga pošalju tamo i konačno kada pacijent zaista umre. Beznađa bolesti i ozbiljna genetska predviđanja čine složeni psihološki problem u obitelji. Nedostatak učinkovitih načina liječenja ovih debilitating neurodegenerativnih bolesti zahtijeva ogromnu takt od liječnika koji se bavi roditeljima bolesne djece. Teško je prenijeti razarajući učinak na obitelj, koja se brzo pogoršava i neizbježnu smrt prethodno zdravih djeteta.

Zato je iznimno važno razvijanje učinkovite metode liječenja, barem jedne bolesti iz ove skupine fatalnih bolesti. Prvi pravi korak u tom smjeru bio je pojavljivanje 1991. godine metode za liječenje Gaucherove bolesti pomoću modificiranog oblika enzima koji nedostaje u ovoj bolesti.

Gaucherova bolest je nasljedna bolest iz skupine sfingolipidoze uzrokovana nedovoljnom aktivnošću jednog od lizosomskih enzima, glukocerebrozidaze, koji je uključen u hidrolizu glukocerebrozida. Kao rezultat toga, glukocerebrozid se akumulira u lizosomima makrofaga formiranjem Gaucherovih stanica, što je posebna značajka ove bolesti. Ove stanice obiluju crvenom pulpom slezene, sinusoidima jetre, limfnim čvorovima, koštanom srži, kao i mnogim drugim tkivima.

Bezbolna splenomegalij je obično najraniji simptom bolesti Gaucher. Ako je normalno volumen slezene u rasponu od 50 do 200 cm3, tada je kod pacijenata koji pate od Gaucherove bolesti 1500-3000 cm3, u nekim slučajevima i do 10.000 cm 3 i više. U najtežim slučajevima težina slezene može doseći 20% tjelesne težine bolesnika. U većini bolesnika hipersplenizam se razvija paralelno s pancitopenijom i hemoragičnom dijazom.

Iako je povećanje jetre i njene disfunkcije u Gaucherovoj bolesti uobičajene za sve vrste bolesti, slučajevi teških neispravnosti jetre su rijetki. Volumen jetre, u pravilu, je 1,5-2 puta veći od normalne, ali u teškim slučajevima može se povećati 10 puta.

Glavni uzrok trajne onesposobljenosti u ovoj bolesti je jedna od glavnih komplikacija - poraz kostura. Promjene u koštanom tkivu posljedica su zamjene normalnih elemenata koštane srži infiltriranjem Gaucherovih stanica, što je popraćeno poremećajem normalnih fizioloških procesa. Patologija kostiju javlja se u oko 75% pacijenata koji pate od Gaucherove bolesti. Najčešće je prsa na femuru, zatim druge cjevaste kosti i kralježnicu. Akumulacija Gaucherovih stanica u koštanoj supstanci uzrokuje pojavu osteolitičkih žarišta, što dovodi do edema, povećanja intraoscesijskog tlaka i akutnih osjeta boli, poznatih kao "koštane krize".

Treba napomenuti da je Gaucherova bolest skupina od tri klinički različita, ali genetički uobičajena nosološka oblika. Pored gore navedenih simptoma, koji su karakteristični, u pravilu, za sve vrste Gaucherove bolesti, postoji temeljna razlika između vrsta, koja se sastoji od prisutnosti i brzine progresije neuroloških komplikacija. Dakle, prvi, najčešći tip ove bolesti ne utječe na živčani sustav; glavna značajka je povećanje parenhimskih organa s primarnom lezijom slezene. Drugi i treći tipovi karakteriziraju razvoj neuroloških komplikacija kod bolesnika različitih dobnih skupina.

Dakle, u slučaju nejasne splenomegalije (s i bez hemoragijske dijateze) u pacijenta bilo koje dobi, posebno u slučajevima bezbolnog povećanja slezene u kombinaciji s drugim patološkim manifestacijama jetre i kostura, treba se uvijek sjetiti vjerojatnosti pacijenta s Gaucherovom bolesti.

Prisutnost Gaucherovih stanica u koštanoj srži i drugim tkivima s visokim stupnjem vjerojatnosti potvrđuje dijagnozu Gaucherove bolesti. Međutim, ne može se prihvatiti kao temeljno jer se slične stanice također nalaze u drugim lizosomalnim bolestima (Niemann-Pickova bolest i drugi). Stoga, da bi se potvrdila dijagnoza, uz histološki pregled koštane srži, potrebno je odrediti aktivnost mutantnog enzima u perifernim krvnim stanicama.

Dijagnostički program za nasljedne lizosomalne skladišne ​​bolesti, uključujući Gaucherovu bolest, postoji u laboratoriju Kijevskog medicinskog genetičkog centra ukrajinske specijalizirane bolnice OHMATDET. U bliskoj suradnji s Centrom za pedijatrijsku onekomatiologiju, UDSB OKHMATDET, regionalni medicinski genetički centri i druge zdravstvene ustanove u Ukrajini provode sveobuhvatne kliničke i laboratorijske pretrage bolesnika s tom patologijom.

Do nedavno, lijek nudi samo simptomatske tretmane za Gaucherovu bolest. Jedini način ublažavanja takvih teških manifestacija hipersplenizma, poput anemije i trombocitopenije, bio je uklanjanje slezene. Splenectomija u tim bolesnicima omogućila je privremeno olakšanje. Međutim, akumulacija neprobavljenog glukocerebrosida u tijelu nije se zaustavila, a glavni teret u odsustvu slezene ležao je na koštanom tkivu. Dakle, ova operacija dovela je do ubrzanja destruktivnih promjena u skeletnom sustavu.

Izoliranjem i pročišćavanjem glukocerebrozidaze postalo je moguće zamijeniti mutantni enzim u bolesnika. Deset godina iskustva s enzimskom nadomjesnom terapijom širom svijeta upućuju na to da ova metoda liječenja zaustavlja napredovanje bolesti, pomaže u preokretanju razvoja simptoma bolesti Gaucher i značajno poboljšava kvalitetu života bolesnika. Danas, tisuće bolesnika s Gaucherovom bolesti diljem svijeta dobivaju intravenozne injekcije modificirane ljudske glukocerebrozidaze. U Ukrajini, dvoje djece primaju specifični tretman kao humanitarnu pomoć Jenzima.

Do sada je Gaucherova bolest među lisosomskim bolestima akumulacije posebni položaj modela sustava, prema kojemu bi se trebala razviti studija svih ostalih nosoloških oblika takve opsežne klase. Za ovu patologiju utvrđena je primarna biokemijska defekta, ispitana je struktura normalnog proteina i normalnog gena, a metodom enzimske nadomjesne terapije razvijena je i uvedena u praksu. Trenutno, pacijenti s lijekovima Fabry, I i II vrste mukopolisaharidoze dobivaju specifičnu terapiju u inozemstvu, slične metode za ispravljanje Pompeove bolesti su u kliničkim ispitivanjima, a provode se studije o mogućnosti uporabe genske terapije za tu svrhu.

Zahvaljujući uspjehu genetike i moderne medicinske znanosti, učinkovito liječenje nasljednih bolesti postaje stvarnost, smanjuje bol i patnju mnogih ljudi, daje beznadnim pacijentima nadu za punim životom.

Bolesti akumulacije

1. Mala medicinska enciklopedija. - M.: Medicinska enciklopedija. 1991-1996. 2. Prva pomoć. - M: Velika ruska enciklopedija. 1994 3. Enciklopedijski rječnik medicinskih pojmova. - M.: Sovjetska enciklopedija. - 1982-1984

Pogledajte što je "Disease of accumulation" u drugim rječnicima:

bolesti nakupljanja, tezaurizma) nasljednih bolesti uzrokovanih metaboličkim poremećajima, koje se manifestiraju progresivnim taloženjem tvari određene vrste u stanicama različitih tkiva, na primjer. glikogenoza, metakromatska leukodistrofija... Veliki medicinski rječnik

bolesti nakupljanja - (sinteze tesaurizmoze) nasljedne bolesti povezane s metaboličkim poremećajima i patološkim taloženjem glikogena i drugih sastojaka u tkivima. Izvor: Medicinski popularna enciklopedija... Medicinski uvjeti

PEROXISNE BOLESTI, Nasljednik - med. U slučajevima akumulacije peroksizom, sinteza plazmalogena nije dovoljna, organizacija tih organoida ili peroksisoma potpuno je odsutna. Biokemijska klasifikacija. Naslijeđene (sve p) bolesti akumulacije peroksida podijeljene su...... Vodič za bolesti

bolesti taloženja - vidi Bolest akumulacije... Veliki medicinski rječnik

Nasljedne metaboličke bolesti - Nasljedni poremećaji metabolizma uključuju veliku skupinu nasljednih bolesti koje utječu na metaboličke poremećaje. Takvi poremećaji predstavljaju značajan dio skupine metaboličkih poremećaja (metaboličkih bolesti)...... Wikipedia

Zakon "O pružanju radnika u slučaju bolesti" - Zakon "O pružanju radnika u slučaju bolesti" Zakon Ruskog Carstva, usvojen 23. lipnja 1912. Zakon je omogućio radnicima plaćanja u slučaju privremenog invaliditeta i obveznih poduzetnika da se organiziraju za...... Wikipedia

ZDRAVSTVENE BOLESTI - OPĆE BOLESTI, patološki uvjeti tijela, uzrokovani mutacijama genetskog materijala (vidi MUTATIONS). U širem smislu, izraz "nasljedne bolesti" uključuje ne samo kromosomske bolesti (vidi CHROMOSOME BOLESTI) i...... Enciklopedijski rječnik

UNUTARNJE BOLESTI - UNUTARNJE BOLESTI, jedna od najvećih grana teoretske i praktične medicine, znanstvena disciplina s ciljem proučavanja prepoznavanja bolesti unutarnjih organa u različitim kliničkim oblicima, uzrocima porijekla...... Velika medicinska enciklopedija

Zarazne bolesti - [Za cjelovito razumijevanje ovog članka najprije se upoznajte sa člancima Bakterije. Ovaj članak spominje samo one biološke i fiziološke značajke bakterija koje nisu spomenute u članku. Bakterije.]...... FA Enciklopedijski rječnik Brockhaus i I.A. Efron

INFEKTIOUSNE BOLESTI - INFEKTIOUSNE BOLESTI. U pogledu Rimljana, riječ "infekcija" obuhvatila je koncept skupine akutnih bolesti popraćena groznicom, koja se često neprimjereno širi i ovisi o onečišćenju zraka......... Velika medicinska enciklopedija

DIO XIII. ZDRAVSTVENE BOLESTI

Nasljedne akumulacijske bolesti (Lysosomal Storage Dependencies) su skupina bolesti koje se razvijaju kada je poremećaj spojeva koji sadrže ugljikohidrate poremećen i makromolekule se akumuliraju u različitim organima i tkivima tijela kao rezultat genetski određenog nedostatka enzima.

Među njima najvažnije su sljedeće skupine bolesti:

• niz drugih poremećaja vezanih uz skladištenje lizosoma (Pompeova bolest).

Do danas je identificirano oko 100 različitih nosoloških oblika bolesti akumulacije.

Do nedavno, lijekovi nisu imali djelotvorno sredstvo za liječenje bolesnika s nasljednim bolestima akumulacije. Terapija je bila palijativna. Od 90-ih. Dvadeseto stoljeće započelo je kliničku korekciju lizosomskih skladišnih bolesti upotrebom praktički sigurne i učinkovite zamjenske enzimske zamjene (enzimska zamjena terapije). Bit ove terapije je uvođenje u tijelo pacijenta enzima normalne aktivnosti. Modificirani oblik enzima pomaže joj prodrijeti u stanice cilja, katalizirajući hidrolizu akumulacijskih supstrata. Budući da je poluživot enzima u stanici nekoliko desetaka sati, potrebno je provesti zamjensku terapiju enzimom tijekom cijelog života.

Ovaj odjeljak odražava samo one oblike patologije, koji se pretežno promatraju kod mladih muškaraca i odraslih.

Poglavlje 86. MUCOPOLYSACCHARIDOSIS

Među svim lizosomalnim poremećajima skladištenja, najčešće su mukopolisaharidoze. U ovoj patologiji, kao rezultat nedostatka lizosomskih enzima, katabolizam glavne supstance vezivnog tkiva, glikozaminoglikana, mijenja se. Oni se akumuliraju u lizosomima stanica, što dovodi do bruto staničnih promjena i stvaranja karakteristične kliničke slike.

Prve informacije o mucopolysaccharidosis pojavio se u 1917, kada je C. Hunter opisan u dvije braće, 8 i 9 godina, promjene u mišićno-koštanog sustava, hepatosplenic i cardiomegaly, kao i blagi pad inteligencije. Nakon 2 godine, G. Gurler je opazio istu, ali ozbiljnu kliničku sliku bolesti u 2 dječaka koji nisu bili povezani krvlju.

Prema modernoj klasifikaciji, u ovom trenutku postoji 14 vrsta mukopolisaharidoze.

Podaci o vrsti nasljeđivanja, učestalosti pojavljivanja bolesti, lokalizaciji gena i lizosomalnim enzimima, čiji pad djelovanja čini odgovarajući nosološki oblik patologije, kao i frakcije glikozaminoglikana izlučenih u urinu tijekom različitih tipova mukopolisaharidoze, sažete su u Tablici. 86-1.

Koristeći DNK dijagnostiku utvrđeno je da je Q70X mutacija najčešća u ruskom stanovništvu pacijenata s nedostatkom enzima a-L-iduronidaze i iznosi 52,6%, što je usporedivo s učestalosti ove mutacije u skandinavskim zemljama - 62%. W402X mutacija se nalazi u Rusiji samo u 6.1% probands. Usporedna analiza pokazuje da genotipovi Q70X / Q70X, Q70X / W402X, kao i kombinacija mutacija Q70X i W402X s malim delecijama dovode do stvaranja ozbiljnih kliničkih manifestacija Gurlerovog sindroma.

U literaturi su opisane najčešće mutacije u genu iduronat sulfataze (Hunterov sindrom). Među takvim mutacijama u ruskom stanovništvu zabilježeni su: G374G (ekson 8) u 7,9% pacijenata, mutacije u kodonu 88 u 7,9% probandi i mutacije u kodonu 467 u 9,5% pacijenata.

Tablica 86-1. Vrste nasleđivanja, učestalost pojave, lokalizaciju gena, smanjenje aktivnosti odgovarajućih lizosomskih enzima i urinarnih izlučenih glikozaminoglikana (GAG) u različitim tipovima mukopolisaharidoze

Vrsta nasljeđivanja i učestalost pojave

Lizosomalni enzimski nedostatak, GAG frakcija

Autosomno recesivno (A / R); 1:40 000

α-L-iduronidaza; HS, DS

α-L-iduronidaza; HS, DS

α-L-iduronidaza; HS, DS

II (lagani i teški oblici)

Recesivan, povezan s X-kromosomom 1:70 000

Iduronat sulfataza; HS, DS

N-acetil-N, a-D-glukozaminidaza; GS

VI (lagani i teški oblici)

Arilsulfataza B; DS

Napomene: GS - heparan sulfat; DS - dermatanski sulfat; KS - keratan sulfat; Kolesterol - kondroitin sulfati.

S praktičnog stajališta preporučljivo je podijeliti sve vrste mukopolisaharidoze u dvije skupine:

Potonji uključuju sindrome Morkio A i B, a preostalih 12 karakterizira Hurlerov fenotip.

Pacijenti s Hurlerovim fenotipom pokazuju tipične zajedničke vanjske značajke. U pravilu uključuju:

• nizak rast s nerazmjernom strukturom kostura (relativno dugi udovi, kratki torzo i vrat);

• krupne osobine (potopljeni nos, često egzhthalmos, debele usne obrve, pune usnice, velike, često ne smještene u jezik usne šupljine);

• deformacije kostiju (kyphoscoliosis, prsni koš u obliku lijevka);

• kontrakture velikih i malih zglobova;

• pupčana i inguinalna-scrotalna kila;

• hipertrofije limfnoga ždrijela;

• hepatosplenomegalija. Tipična patologija:

• središnji živčani sustav (smanjena inteligencija, obično prilično gruba);

• organi vida (oboljenje rožnice, glaukom);

• sluh (gubitak sluha s različitom težinom);

• kardiovaskularni sustav (ventilarna insuficijencija, miokardijalna hipertrofija, srčane aritmije);

• bronhopulmonalni sustav (sinusobotopatija s formiranjem velike količine mukopurulentnog iscjedka, smanjenja respiratorne funkcije, apneje).

Pacijenti s Morkio-sličnim fenotipom razlikuju se:

• grube značajke;

• krmeni kovčeg;

• Hyper mobilnost interfalangealne i krutosti velikih zglobova;

• "narukvice", "krunice", povećanje volumena zglobova koljena i njihov valgus instalacija;

Patologija drugih organa i sustava identična je promjenama kod bolesnika s Hurlerovim fenotipom.

Diferencijalna dijagnoza bi se trebala provesti prvenstveno između vrsta mukopolisaharidoze s Hurlerovim fenotipom. Hurlerov sindrom obilježen je ranom manifestacijom bolesti (prvih mjeseci života), brzom napredovanju bolesti, teškim odgađanjem u psihopatilu i razvoju motora te malom (obično 45-50 godina), što omogućuje mogućnost liječenja takvih pacijenata terapeutima.

Ozbiljan oblik Hunterovog sindroma (tip II mucopolysaccharidosis) u kliničkim simptomima i dugovječnosti se malo razlikuje od Gurlerovog sindroma i obično se ne nalazi u praksi terapeuta. Međutim, bolesnici s blagim oblikom bolesti mogu se dobro promatrati kod takvih stručnjaka. Hunterov sindrom javlja se, u pravilu, samo kod dječaka. To je zbog recesivnog, X-vezanog tipa nasljeđivanja.

Maroto-Lami sindrom razlikuje se od patuljastog rasta i normalne inteligencije. Očekivano trajanje života pacijenata može doseći 3035 godina, tako da mogu biti u vidu terapeuta, kardiologa i drugih "odraslih" stručnjaka.

Pacijenti s Hurlerovim fenotipom često se upućuju na endokrinologe s hipotireozom. Međutim, normalne razine TSH, hormoni štitnjače (T3 i t4) i kolesterol u serumu pacijenata dopušta vam uklanjanje ove dijagnoze.

Pacijenti s Morkio sindromom (tip IV mukopolisaharidoza) karakteriziraju rast patuljka, visoka inteligencija i dug životni vijek (> 70 godina). Takvi pacijenti mogu dobro upoznati u praksi terapeuta.

U liječenju bolesnika s mukopolisaharidima koristi se simptomatska, zamjenska i korektivna terapija. primjenjuju se:

• lijekovi koji poboljšavaju zaštitu antioksidansa.

Liječenje također uključuje uporabu lijekova usmjerenih na suzbijanje osteoporoze, koji se često susreću u mukopolisaharidozi:

Trenutno, nova tehnologija liječenja mukopolisaharidoze, enzimska nadomjesna terapija postaje sve važnija. Ova metoda liječenja uspješno su razvijena i poboljšana od strane američkih tvrtki GENZYME, BioMarin i američko-britanske tvrtke Shire. Enzimi su razvijeni:

• lronidaza (aldurazim *) - za zamjensku terapiju enzima bolesnika s 3 kliničke varijante mucopolysaccharidosis tipa I (IH, IH / S i IS tipovi);

• idursulfaza (elapraz *) - za liječenje bolesnika s Hunterovim sindromom - mucopolysaccharidosis tipa II;

• galsulfaza (patch oka) * - za zamjensku terapiju enzima bolesnika s mukopolisaharidozom tipa VI - Marotolami sindrom.

Sva tri lijeka registrirana su u Rusiji.

Načelo enzimske zamjenske terapije temelji se na obnovi razine enzimske aktivnosti dovoljne za hidroliziranje akumuliranih supstrata i za sprečavanje njihovog daljnje akumulacije. Lijekovi se davaju parenteralno u različitim dozama po 1 kg tjelesne težine, dugo vremena (3-4 sata), s učestalošću od 1 puta tjedno, za život.

Kriteriji za učinkovitost liječenja lijekovima koji zamjenjuju enzim su:

• 6-minutni test (povećajte udaljenost koju putuje pacijent);

• poboljšanje respiratornih funkcija;

• smanjenje veličine lijeve klijetke srca i jetre;

• smanjenje renalnog izlučivanja glikozaminoglikana (u prosjeku

Međutim, te se promjene odnose samo na mlađu djecu i kod blagog oblika bolesti. U starijih odraslih osoba koje imaju ozbiljnu kliničku sliku bolesti, pozitivna dinamika tijekom liječenja je manje izražena.

Nuspojave su zabilježene u oko jedne trećine bolesnika, a sve se odnose na umjerenu ili umjerenu težinu. Od ovih, najčešći:

• bol u leđima;

• zimice i groznicu;

• smanjenje ili povećanje krvnog tlaka;

• bol u trbuhu i proljev.

Gotovo svi bolesnici u postupku liječenja akumuliraju antitijela klase IgG na lijekove koji zamjenjuju enzim. Međutim, učinak stvaranja antitijela na sigurnost i djelotvornost enzimske zamjenske terapije ostaje nejasno do danas. Kompleks terapeutskih učinaka za mucopolysaccharidosis nužno uključuje:

• fizikalna terapija s prevladavajućim učinkom na mišićno-koštani sustav (kralježnice i zglobovi);

Prema indikacijama obavljati kirurške intervencije, uključujući:

• operacije sindroma karpalnog tunela;

• protetski ventili srca;

• proteza kuka.

Socijalna adaptacija i rehabilitacija. Dugoročno praćenje pacijenata pokazuje da pod utjecajem kompleksa terapijskih i rekreativnih mjera, posebno kod bolesnika s sindromima Hurler-Scheie, Siey, Hunter (blage), Morkio A i Maroto-Lamy (tip IV, V, II, IVA i VI ), promatrana je stabilizacija glavnog patološkog procesa, uspješna društvena prilagodba i profesionalno usmjeravanje problema. Pacijenti za odrasle dobivaju višu ili sekundarnu specijalnu edukaciju, uglavnom humanitarnog (sociolog, nastavnik, ekonomist, odvjetnik, itd.).

Pacijenti mogu biti oženjeni i imaju zdravu djecu. U vezi sa recesivnim, X-vezanim tipom nasljedstva mucopolysaccharidosis tipa II (Hunterov sindrom), kćeri muškaraca uvijek su obvezatni (obvezni) nositelji Hunterovog sindroma, a njihov rizik od rađanja dječaka s Hunterovim sindromom vrlo je visok - 50%.

Temelj za sprječavanje mukopolisaharida smatra se medicinsko-genetičkim savjetovanjem za obiteljima nakon čega slijedi prenatalna dijagnoza (određivanje aktivnosti lizosomskih enzima u uzorcima korionske biopsije i krvi pupkovine pupkovine). Povećava se važnost dijagnoze DNA mucopolihaharidoze.

Poglavlje 87. SPHYNHOLIPIDOSA

Glikolipidoze ujedinjuju veliku skupinu bolesti nakupljanja glikolipida, razvijaju se uglavnom kao rezultat nasljednih poremećaja u razgradnji ugljikohidratne komponente ovih spojeva. Budući da su glavni glikolipidi kod ljudi sphingoglikolidi, za nasljedne poremećaje glikolipidnog sloma, koriste se pojmovi "sphingoglikolipidoza" ili "sphingolipidoza".

Sphingolipidoza je uglavnom zastupljena sljedećim oblicima:

Gangliosidoza je genetski heterogena skupina bolesti koje pripadaju klasi sfingolipidoze. Sphingolipidi su membranske komponente stanica živčanog sustava. Odvojeni gangliozidi prvi put su otkriveni u urinu pacijenata tankoslojnom kromatografijom ranih šezdesetih godina. od prošlog stoljeća. Razvoj gangliozidoze nastaje zbog nedostatka lizosomskih enzima koji osiguravaju katabolizam gangliozida, što dovodi do akumulacije potonjeg u različitim tkivima i uglavnom u živčanom sustavu.

Prema modernoj klasifikaciji, izolirane su Gm1 i Gm2gangliosidoze. Znak G označava gangliozid; m - monosialid; brojevi 1 i 2 ukazuju na broj molekula šećera u lancu.

Gm1-gangliozidoza povezana je s nedostatkom lizosomalnog enzima p-galaktozidaze. Ovisno o težini tečaja i vremenu manifestacije, postoje 3 vrste:

• tip I - Norman-Landing tip, sistemska infantilna gangliozidoza, generalizirana Gm1-gangliozidoza;

• tip II - Deryov sindrom, kasni infantil Gm1-gangliosidoza, maloljetna Gm1-gangliozidoza;

• tip III - kronična Gm1-gangliosidoza, odrasla gangliosidoza.

Prve dvije vrste pojavljuju se u ranoj dobi - od 3 mjeseca do 3 godine.

Tip III manifestira kod odraslih (poremećaji hodanja i poremećaji govora). Klinička slika ovog tipa karakterizira progresivna distonija i manja deformacija kralježnice. Intelektualni razvoj ne trpi. Gangliosidoza Gm1 i Gm2 karakterizirana razvojem kardiomiopatije.

Gm1-gangliosidoza - bolesti povezane s akumulacijom gangliozida u stanicama zbog mutacije gena koji kodira sintezu p-D-galaktozidaze.

Gm1-gangliosidoza tip I

Bolest je prvi put opisana 1964. godine, nazvana "familial neurovisceral lipidosis". Gm1-gangliosidoza tip I najčešća je od svih gangliozidoze.

GENETSKI PODACI I PATOGENEZI

Bolest se nasljeđuje na autosomni recesivni način. Postoje različite lokalizacije gena odgovornih za nedostatak enzima β-galaktozidaze: na kromosomu 3, u p21.33 lokusu, na kromosomima 12 i 22.

Bolest se očituje od rođenja ili prvog mjeseca života. Karakterizira ga progresivno odstupanje u razvoju psihomotora, konvulzija, mišićna hipotonija, poremećaj mišićno-koštanog sustava (kyphoscoliosis, kontrakture ekstremiteta), oči (rožnatih neprozirnosti), parenhimski organi (hepatosplenomegalija) i hirsutizam. Često, kod rođenja, drugi obrataju pažnju na neuobičajeni fenotip djeteta: izdužena gornja usnica, gingivna hipertrofija, makroglossija, niske uši, očni kapci. Bolest završava letalno na oko 1,5-2 godina od bronhopneumonije.

Laboratorijske i rendgenske studije

Kada biokemijske studije u leukocitima i kultura kožnih fibroblasta određuju značajno smanjenje aktivnosti lizosomalnog enzima p-galaktozidaze.

Velike količine oligosaharida se izlučuju u urinu bolesnika.

Najvažniji dijagnostički radiološki znakovi su subperiostealne formacije u dugim cjevastim kostima i rebrima, naknadnoj demineralizaciji koštanog tkiva, širenju dijafize, zakrivljenosti epiphysealnih ploča.

Histološke studije bilježe natečene "pjenaste" stanice u jetri, slezeni, limfnim čvorovima, crijevima, plućima, bubrežnim glomerulama i tubulama. Kada je svjetlosna mikroskopija u neuronima cerebralnog korteksa napuhana stanicama s piknotičkim jezgrama, prebačena na periferiju.

Specifična terapija ne postoji. Liječenje je simptomatsko.

Moguća prenatalna dijagnostika bolesti - određivanje aktivnosti enzima p-galaktozidaze u stanicama krune, medvjeda i krvi pupkovine fetusa.

Gm1-gangliosidoza tipa II

Gm1-gangliosidoza tip II (Derryov sindrom) prvi je put izoliran iz ukupne skupine gangliozidoze 1968. godine

GENETSKI PODACI I PATOGENEZI

Bolest se nasljeđuje na autosomni recesivni način. Patološki gen je mapiran na kratkom kraku kromosoma 3, na p21.33 lokusu, mutacije u kojima dovodi do nedostatka enzima lizosomalnog p-galaktozidaze i nakupljanja Gm1-gangliozida u živčanim stanicama. Uz to, u unutarnjim organima, prvenstveno parenhima, također se deponira i Gm1-gangliozid.

Uvjeti manifestacije razlikuju se do 16. mjeseca života. Početak bolesti je prethodio, u pravilu, u razdoblju normalnog ranog razvoja djeteta.

Prvi znakovi patologije su:

• kašnjenje ili regresija motoričkih funkcija;

Postoje nestabilnost djece kod stajanja i hodanja, njihovih čestih padova, neusklađenih pokreta rukom. Konvulzivni paroksizmi imaju drugačiji karakter, ali mioklonije su najtipičniji. Bolest napreduje, a djeca od 3 godine ne mogu hodati i sjesti na sebe, nastala je spastičnost, simptomi pseudobulbar pojavljuju se u obliku salivacije i gutanja prilikom gutanja. Intelekt se stalno smanjuje.

Fatalni ishod obično se javlja nakon 3-10 godina od pojave bolesti od bronhopneumonije.

U leukocitima i kulturi kožnih fibroblasta bilježi se smanjenje aktivnosti β-galaktozidaze. Kod mokraće bolesnika povećava se količina produkata razgradnje glikoproteina - keratanski slični frakcije i razne tvari koje sadrže galaktozu.

Röntgensko ispitivanje otkriva hipoplaziju kralješaka.

Patološki pregledi otkrivaju umjerenu atrofiju cerebralnog korteksa i izraženog cerebeluma. Zbog gomilanja degradacijskih produkata glikoproteina i keratan sulfata, zabilježeno je intenzivno povećanje broja "glatkih" (natečenih) stanica u jetri, slezeni, plućima i koštanoj srži.

Liječenje je simptomatsko i uključuje antikonvulzive, kompleks vitamina i antioksidansa.

Prenatalna dijagnoza je moguća za ovu vrstu gangliozidoze.

Gm1-gangliosidoza tipa III

Prevalencija patologije nije utvrđena. Bolest je najčešća u Japanu.

GENETSKI PODACI I PATOGENEZI

Gml-gangliozidoza tipa III nasljeđuje se na autosomno recesivan način.

Bolest, kao i druge vrste Gml-gangliozidoze, uzrokovana je nedostatkom lizosomalnog enzima p-galaktozidaze, a njegova patogeneza je identična patogenezi tipa Gml-gangliosidoze.

Vrijeme manifestacije bolesti varira od 3 do 30 godina. Kliničku sliku dominiraju neurološki simptomi s prevalencijom ekstrapiramidalnih poremećaja. Rani znakovi su nestabilnost i distonija s postupnim povećanjem težine. Kasnije, disartrija, disfagija, oculomotorni poremećaji, promjene u rukopisu pridružuju se. Smanjena inteligencija može rezultirati demencijom. Mogu se pojaviti umjerene promjene osteo-zglobova. Bolest može trajati nekoliko desetljeća.

Laboratorijske i rendgenske studije

U leukocitima i kulturi fibroblasta kože pacijenata određuje se smanjenje aktivnosti lizosomalnog enzima p-galaktozidaze.

U mokraći se otkriva povećana količina keratanskih frakcija i raznih supstanci koje sadrže galaktozu.

Patološke studije utvrđuju svjetlosnom mikroskopijom u neuronima bazalnog ganglija baloniranje citoplazme i sadržaj neizrazitih granula u njemu. U bazalnim ganglijima odrediti gubitak neurona i glioza. Akumulacija gangliozida Gm1 promatrana je samo u stanicama bazalnih ganglija mozga.

Gm2-gangliosidoza - bolesti povezane s akumulacijom gangliozida u stanicama i tkivima. Temelj ovih bolesti je nedostatak enzima - heksosaminidaze, koji normalno provode katabolizam gangliozida.

Gm2-gangliosidoza uzrokovana je nedostatkom heksosaminidaza i uključuje 5 tipova.

Prema težini i vremenu manifestacije kliničkih znakova, gangliozidoze su konvencionalno podijeljene u akutne, subakute i kronične forme.

• Akutni oblici manifestiraju se u pravilu u ranom djetinjstvu i brzo dovode do smrti djece.

• Subakutni oblici manifestiraju se u dobi od 2-10 godina s kasnijim regresijom razvoja psihomotora.

• Manifestacija kroničnih oblika varira od adolescencije do odrasle osobe.

Kliničku sliku dominiraju neurološki simptomi, poremećaji u koordinaciji, ataksija, poremećaj govora i svakodnevnih vještina i konvulzije. Kod nekih bolesnika otkrivena je atrofija optičkih živaca i pigmentarne retinopatije. U kliničkom fenotipu mogu prevladati spinocerebellarna degeneracija (progresivna spinalna mišićna atrofija) ili psihoza (hebofrenska shizofrenija). Bolest ima autosomni recesivni način nasljeđivanja.

Gm2-gangliosidoza tip I

Gmg-gangliosidoza tip I (Tay-Sachsova bolest) prvi put se zove "obiteljska amaurotska idiotacija".

Frekvencija heterozigotnog prijevoza je 1: 167 i 1:31 u općoj i židovskoj populaciji.

GENETSKI PODACI I PATOGENEZI

Patologija je naslijeđena na autosomni recesivni način. Gen koji kodira a-podjedinicu heksosaminidaze je mapiran na dugoj ruci kromosoma 15, na Q23-q24 lokusu, 15q23-q24. Nedostatak a-podjedinice heksosaminidaze utječe na aktivnost enzima heksosaminidaze A, što dovodi do nakupljanja Gm2-gangliozida u strukturama središnjeg živčanog sustava.

Makroskopski, mozak izgleda uvećan. Određena atrofija cerebralne korteksa, malog mozga, optičkih živaca, kao i povećanje ventrikula. U bijeloj tvari mozga često otkrivaju područja nekroze. Uz dugi tijek bolesti, dolazi do smanjenja broja neurona u korteksu. Glia proliferacija i hipomijelinacija bijele tvari mozga jasno se bilježe. Histokemijske inkluzije u neuronima pozitivno su obojene za fosfolipide, fosfogliceride, sulfatide i sfingolipide.

Bolest se manifestira u 4.-6. Mjesecu života. Do tog vremena razvoj djece je primjeren dobi. Prvi znakovi bolesti su abnormalna početna akustična-motorna reakcija, nagli gusar nogu i gubitak sposobnosti sjedenja.

Anomalije pokretne akustičke i motoričke reakcije očituju se kako slijedi: nakon izlaganja senzornom stimulansu (obično akustičnim - tapkanje rukama, glasnog kucanja, jarkog svjetla, dodirivanja itd.), Dijete ima iznenadno kratko produženje ramena i u nekim slučajevima nogu.

Od oko 4 mjeseca, dijete počinje pokazivati ​​regresiju motoričkih funkcija, u kombinaciji, u pravilu, s brzim napredovanjem neuropsihološkog razvoja. Izgubljena zanimanja za igračke i okolne objekte, izgubili su emocionalni kontakt s roditeljima. Vizualna oštrina se naglo smanjuje i potpuna sljepoća obično se razvija za 8 mjeseci.

U kasnim fazama bolesti pojavljuju se grčevi paroksizmi, koji imaju općeniti tonik-klonski karakter i često izazivaju efekti buke.

U trećoj godini života, razvija se duboka demencija, kaheksija i krutost dekerebracije.

Laboratorijske i rendgenske studije

Kada biokemijske studije u leukocitima krvi i kultura kožnih fibroblasta određuju smanjenje aktivnosti enzima heksosaminidaze A s normalnom ili povišenom aktivnošću heksosaminidaze B.

X-zraka kostiju lubanje otkriva njihovu odstupanja.

LIJEČENJE I PREVENCIJA

Potreba za genetskim savjetovanjem. Prenatalna dijagnoza temelji se na određivanju aktivnosti heksosaminidaza A i B enzima u uzorcima biopsije chorionic villus, amnionskim fluidnim stanicama i krvi fetalnog kabela.

Liječenje bolesti je simptomatsko.

Gm2-gangliosidoza tipa II

Gm2-gangliosidoza tipa II (Sandhoffova bolest) prvi put je opisana 1968. godine.

GENETSKI PODACI I PATOGENEZI

Bolest se nasljeđuje na autosomni recesivni način. Patološki gen je mapiran na dugoj ruci kromosoma 5, na Q13-5q13 lokusu.

Bolest je uzrokovana defektom p-podjedinice heksosaminidaze koja određuje nedostatak heksosaminidaza u oba A i B. Zbog toga se djelovanje obaju enzima smanjuje, što dovodi do nakupljanja Gm2-gangliozida u središnjem živčanom sustavu.

U patološkim istraživanjima zabilježeno je značajno povećanje veličine mozga tijekom atrofije cerebeluma i optičkih živaca te stanjivanje moždanog korteksa. Svjetlosna mikroskopija tkiva mozga otkriva veliki broj "balonskih" stanica, čiji se jezgri guraju natrag na periferiju stanica, a citoplazma se čini pjenastom. Značajni su znakovi difuzne demijelinacije u bijeloj tvari velikih polutki, malog mozga i moždanog stabla.

Intracelularne lipidne inkluzije s formiranjem pjenastog citoplazma određene su u biopsijskim uzorcima jetre, bubrega, gušterače i limfnih čvorova.

Odlikuju se malodobni i maloljetni oblici bolesti.

Infantilni oblik manifestira se u dobi od 4-6 mjeseci. Prvi znakovi bolesti su identični kliničkim znakovima Tay-Sachsove bolesti: abnormalna akustička i motorička reakcija, nistagmus, mišićna hipotonija s naknadnom spastičnosti, odgođen neuropsihološki razvoj i konvulzije. Može se primijetiti hepatomegalija i kardiomiopatija.

Bolest se odlikuje brzim progresivnim tečajem s mentalnom regresijom, smanjenjem parametara rasta masa.

Maloljetni oblik bolesti karakterizira blaži i sporiji progresivni tečaj, u kojem pacijenti žive do odrasle dobi.

Kada biokemijske studije u krvnim leukocitima, kultura kožnih fibroblasta i tekućina za suzu određuje se smanjenjem aktivnosti lizosomnih hidrolaza - heksosaminidaza A i B. U urinu se detektiraju oligosaharidi koji sadrže N-acetil glukozamin.

LIJEČENJE I PREVENCIJA

Prikaz genetskog savjetovanja. Prenatalna dijagnoza temelji se na određivanju aktivnosti hexoamine enzima.

nidaz A i B u uzorcima biopsije chorionskih vilusa, amnionskim fluidnim stanicama i fetalnoj krvi pupkovine.

Liječenje je simptomatsko.

Gm2-gangliozidoza tipa III

U početku, Gm2-gangliosidoza tipa III (Bernheimer Seitelbergova bolest) razmatrana je u strukturi kasnih infantilnih oblika amaurotne idiotike.

GENETSKI PODACI I PATOGENEZI

Bolest se nasljeđuje na autosomni recesivni način. Bolest je uzrokovana smanjenjem aktivnosti enzima heksosaminidaze A (iako je prisutna preostala aktivnost enzima).

Gm2-gangliozidoza tipa III je manje uočljiva nego u tipu I i II, akumulacija Gm2-gangliozida u strukturama središnjeg živčanog sustava.

Kada patološke studije otkrivaju atrofične promjene uglavnom u vizualnim humcima i optičkim traktima. Otkrivanje neurona s pjenastom citoplazmom.

Bolest počinje manifestirati na kraju prvog ili početkom druge godine života djeteta:

• odgođeni razvoj psihomotora;

• nedostatak koordinacije pokreta;

Kako bolest napreduje, pojavljuju se spastičnost i konvulzije.

Smrt bolesti obično se događa u dobi od 5-10 godina.

Laboratorijske, funkcionalne i patološke studije

U kasnijim stadijima bolesti u fundusa dijagnosticirana atrofija optičkih živčanih diskova.

U leukocitima i kulturi fibroblasta kože, dolazi do smanjenja aktivnosti enzima heksosaminidaze A sa očuvanjem rezidualne aktivnosti enzima.

S CT i MRI mozga, cerebralne i cerebelarne atrofije otkrivene su u kasnijim fazama.

LIJEČENJE I PREVENCIJA

Liječenje je simptomatsko i identično drugim vrstama Gm2-gangliozidoze.

Prevencija bolesti - medicinsko genetičko savjetovanje za obitelji. Prenatalna dijagnostika temelji se na određivanju aktivnosti enzima heksosaminidaze u uzorcima korionske biopsije, amnionskim fluidnim stanicama i krvi pupkovine pupkovine.

Gm2-gangliosidoza tipa IV

Gmg-gangliozidoza tipa IV najprije je opisana 1969. godine

GENETSKI PODACI I PATOGENEZI

Patologija je naslijeđena na autosomni recesivni način. Gm2gangliozidosis gen je mapiran na dugoj ruci kromosoma 5, na mjestu Q31-q33.1-5q31-q33.1. Bolest je uzrokovana nedostatkom aktivatora proteina, što dovodi do smanjenja katabolizma i nakupljanja Gm2-gangliozida. Aktivnost enzima heksosaminidaza A i B ostaje normalna. Pretpostavlja se da neki slučajevi tipa IV Gm2-gangliozidoze mogu biti povezani s strukturnim promjenama heksosaminidaze A.

U patološkim studijama, stanje atrofije cerebralnog korteksa i malog mozga. Svjetlosnom mikroskopijom otkriva se neuronalni edem.

Vrijeme manifestacije bolesti i kliničke slike identični su amavrotskoj idiotici Thea-Sachsa. Smrt se javlja za 2-4 godine.

Laboratorijski i funkcionalni studiji

Neuroradiološke studije (CT, MRI) nisu specifične i u kasnim fazama dopuštaju dijagnostiku atrofije korteksa.

Kada biokemijske studije u leukocitima i kultura fibroblasta kože određene su nedostatkom Gm2 aktivator proteina.

Liječenje je simptomatsko i ne razlikuje se od liječenja drugih vrsta gangliozidoze.

Galaktosialidoza je oblik u skupini bolesti akumulacije koji je povezan s kombiniranim nedostatkom 2 enzima - p-galaktozidaze i neuroamnidaze, sekundarno manjkom lizosomalnog proteina - zaštitnom proteinskom katepsinom (РРА-protein), koji stabilizira p-D-galaktozidazu i neuraminidazu. Genetska bolest nalazi se na kromosomu 20q13.1.

Gotovo 60% svih bolesnika s galaktozalidozom računaju na adolescentne i odrasle oblike, kod kojih prevladavaju muškarci.

Početne manifestacije mogu se promatrati od ranog djetinjstva (tzv. Infantilni tip), međutim, bolest je karakterizirana širokim rasponom manifestacija bolesti od 1 godine do 40 godina. Kod manifestacija u odrasloj dobi, u bolesnika se opaža sljedeće:

• koštanje lica (prema vrsti gargoilizma);

• smanjenje visine kralježaka (platyspondilia);

• neurološki simptomi (epilepsija mioklona, ​​generalizirani konvulzije, cerebelarna ataksija, progresivna mentalna retardacija);

• gubitak sluha (nalazi se u polovici bolesnika);

• smanjenje vidne oštrine (u 70-80% slučajeva);

Promatrane karakteristične promjene u fundusu:

• simptom "kamena trešnje";

• punctate katarakt i sljepilo boje (rjeđe).

U 50% bolesnika određuje se difuzni angiokeratom. U pravilu, visceromegalija je odsutna. Bolest ima autosomni recesivni način nasljeđivanja.

Bolest je najprije opisala njemački pedijatar A. Niemann 1914. godine. L. Pick 1927. godine sažeti su rezultate kliničkih i patoloških anatomskih opažanja nekoliko pacijenata i identificirao karakteristične histološke kriterije karakteristične za ovu bolest.

GENETSKI PODACI I PATOGENEZI

Godine 1961. identificirano je 4 tipa Niemann-Pickove bolesti: klasični infantilni ili neurološki oblik (tip A); visceralna, bez neuroloških znakova (tip B); subakutni ili maloljetni oblik (tip C); i verziju Nove Scots (tip D). U uzorcima tkiva bolesnika s tipovima tipa A i B Niemann-Pick, smanjuje se aktivnost kisele sfingomijelinaze.

Trenutno, grupa pod općom imenom "NiemannPick bolest" ujedinjuje 4 vrste bolesti: A, B, C1 i C2, i iako su svi klinički slični, one su 3 temeljno različite bolesti od biokemijskih i molekularnih genetskih gledišta. Opisani su odrasli oblici Niemann-Pickove bolesti tipa E i F.

Razvoj varijanti A i B Niemann-Pick bolesti povezan je s mutacijama gena sfingomijelin fosfodiesteraze I (SMPD-I), koji kodira enzim, kiselinu sfingomijelinazu (ASM). Rezultat mutacija u SMPD-I genu je smanjenje njegove aktivnosti. To remeti sphingomijelin u fosfokolin i ceramid i akumulira se u stanicama svih organa i tkiva, uključujući mozak.

U tipu B, sphingomijelin se akumulira uglavnom u unutarnjim organima i praktički se ne pohranjuje u mozak.

SMPD-I gen je mapiran na kromosomu 11, na 11p15.4-p15.1 lokusu. U bolesnika s tipom A Niemann-Pick bolesti, ASM aktivnost je 5% ili manja od normalne, a kod bolesnika tipa B rezidualna ASM aktivnost je veća.

Razvoj bolesti tipa Niemann-Pick je kršenje strukture transmembranskog proteina uključenog u prijenos egzogenog kolesterola koji je povezan s mutacijama u NPC1 genu (lokus 18q11-q12 kromosoma 18) koji dovodi do mutacija u NPC2 genu (lokus 14q24 kromosoma)

soma 14) i dovodi do poremećaja strukture proteina koji veže kolesterol. Tako, mutacije u geni NPC1 ili NPC2 dovode do akumulacije nekesterificiranog kolesterola u stanicama.

U 95% slučajeva uzrok je mutacija u NPC1 genu, au ostatku mutacije u NPC2 genu.

Niemann-pick bolest ima autosomni recesivni način nasljeđivanja. Približna učestalost Niemann-Pickovih bolesti tipa A i B je oko 1: 100 000 i tip C 1: 150 000.

Bolest se javlja kod djece različitih etničkih skupina, ali uglavnom (u 30-50% svih opisanih slučajeva) među askenazijskim Židovima. Frekvencija tipa A među židovskim stanovništvom je 1: 30.000.

Makroskopski bilježi povećanje veličine i gustoće jetre, slezene, limfnih čvorova. Rezna površina slezene je žućkasto-ružičasta, a limfnih čvorova i jetre žuta. Karakterizira se smanjenjem ukupne mase mozga, atrofije bijele tvari velikih polutki, umjerene ekspanzije ventrikula. Svjetlosnom mikroskopijom, stanice s lipidnim inkluzijama detektirane su u mnogim organima i tkivima. Citoplazma stanica izgleda pjenasta zbog mnogih vakuola. Svjetlosna mikroskopija struktura središnjeg živčanog sustava omogućuje nam da navedemo smanjenje broja neurona, njihovu deformaciju zbog lipidnih inkluzija unutar lizosoma. U istraživanjima pogođenih organa i tkiva otkrivena je nakupljanja sfingomijelina i nekesterificiranog kolesterola. Posebno puno inkluzija u stanicama jetre i slezene.

Oznake bolesti tipa A pojavljuju se uglavnom u ranoj dobi djeteta - od 4 do 6 mjeseci. Obratite pažnju na kompleks simptoma tromog djeteta, anksioznosti, poteškoća s hranjenjem, ponekad mučninu, povraćanje, proljev, nerazumno povećanje tjelesne temperature, respiratorni poremećaji. Karakteriziran povećanjem jetre i slezene, žutica, generalizirane limfadenopatije. Mogući su kolebljivi paroksizmi, češće u obliku mioklona, ​​nistagusa i smanjenja vidne oštrine. Postupno, postoji regresija stečenih vještina, smanjenje interesa za svijet oko sebe. U drugoj godini života djeteta, kaheksija i usporavanje rasta postaju očigledni. U terminalnim fazama bolesti, spastičnosti, opisthotonus, bulbar

kršenja, nedostatak refleksa na tetivu. Fatalni ishod se, u pravilu, pojavljuje u trećoj godini života. Vrste A i B se razlikuju po ranom pojavljivanju i napredovanju oštećenja CNS-a u tipu A. Tip B ima noviji i raznovrsniji početak s progresijom hepatosplenomegalije i mogućim razvojem ciroze. Neki pacijenti razvijaju progresivno oštećenje pluća s kratkom daha, hipoksemijom i infiltrativnim promjenama u plućima.

Laboratorijski i radiološki znakovi

Biokemijska studija otkriva porast jetrenih enzima, a ponekad i hiperlipidemiju. U leukocitima krvi, kultura kožnih fibroblasta određena je smanjenjem aktivnosti enzimske sfingomijelinaze.

Test krvi karakterizira umjerena anemija i trombocitopenija. U perifernim krvnim leukocitima, alveolima i uzorcima biopsije koštane srži zabilježena je prisutnost "pjenastih" stanica (Niemann-Pickovih stanica).

Röntgensko ispitivanje pluća u terminalnim fazama bolesti često dijagnosticira više točaka infiltracije.

Kriteriji za dijagnozu vrsta Niemann-Pick bolesti A i B:

• očitovanje glavnih simptoma bolesti u prvoj godini života;

• regresija razvoja psihomotora;

• grube značajke;

• anemija i trombocitopenija;

• smanjenje aktivnosti lizosomalnog enzima sfingomijelina u perifernim krvnim leukocitima.

Treba napomenuti da tip B Niemann-Pick bolesti ima kasniju manifestaciju i ozbiljnost kliničkih znakova. Pacijenti s ovom vrstom bolesti imaju duži životni vijek i dobro se mogu susresti u praksi terapeuta i drugih "odraslih" stručnjaka.

Učinkovito liječenje bolesti nije razvijeno. Terapija je simptomatska. Blago poboljšanje zabilježeno je tijekom transplantacije koštane srži. Pokušaji genske terapije, a provode se samo u pokusima na životinjama. U posljednjih nekoliko godina, za liječenje bolesti tipa Niemann-Pick, koristi se miglustat - mala iminozugarna molekula koja djeluje kao kompetitivni inhibitor enzima glukozilceramid sintaze, što smanjuje taloženje neurotoksičnih gangliozida Gm2 i Gm3, laktozilceramida i glukozilceramida. U Rusiji, lijek je registriran u 2010 pod imenom "Veil" (miglustat). Dnevna doza za odrasle i djecu stariju od 12 godina je 200 mg 3 puta dnevno.

Profesionalno kompetentno medicinsko i genetsko savjetovanje za obitelji.

Prenatalna dijagnoza temelji se na određivanju aktivnosti enzima sfingomijelinaze u uzorcima korionske biopsije, amnionskim fluidnim stanicama i krvi pupkovine pupkovine.

Ta je bolest najprije opisala 1882. g. P. Gaucher. Godine 1907, Gaucherova bolest bila je uključena u skupinu bolesti akumulacije.

Trenutačno postoje 3 varijante Gaucherove bolesti s različitim kliničkim fenotipima:

• tip I - kronični oblik (bez patologije živčanog sustava);

• Tip II - akutni maligni infantilni oblik s neurološkim simptomima;

• tip III - subakutni oblik maloljetnika s neurološkim simptomima.

Gaucherova bolest se nalazi u članovima svih etničkih skupina s učestalošću od 1:40 000-1: 60 000, ali najveća učestalost bolesti (1: 450) karakteristična je za Ashkenazije Židove.

GENETSKI PODACI I PATOGENEZI

Patologija je naslijeđena na autosomni recesivni način.

Gen za Gaucherovu bolest kartiran je na dugoj ruci kromosoma 1, u

Bolest je uzrokovana nedostatkom enzima glukocerebrozidaze (kiselinska beta-glukozidaza).

Trenutno je identificirano oko 200 mutiranih alela koji djelomično ili potpuno blokiraju katalitičku aktivnost glukocerebrozidaze i često smanjuju njegovu stabilnost i poluživot.

Kao rezultat nedovoljne funkcije ovog enzima u stanicama retikuloendotelijalnog sustava, akumulira se glukozilceramid (ceramid koji sadrži glukozu). To sugerira da glyukotseramid ima toksični učinak na stanice jetre, slezene i drugih organa, a također potiče razgradnju neurona ne javljaju na ovom glyukotseramida akumulacije u neuronima.

Gaucherova bolest tipa I najčešće se pojavljuje u prvim godinama života, ali može se očitovati kod starijih i odraslih osoba. Bolest se razlikuje od drugih vrsta nedostatka oštećenja središnjeg živčanog sustava. To je najčešći tip Gaucherove bolesti, koji se javlja među svim nacionalnostima, ali s dominantnom lezijom ljudi iz istočne Europe.

Pacijenti s tipom I bolesti imaju lošu kvalitetu života zbog stalnog umora, slabosti, lošeg zdravlja, smanjene tolerancije vježbanja i kronične boli. Djeca imaju tendenciju da se usporavaju, au adolescenata dolazi do kašnjenja u seksualnom razvoju. Poraz skeletnog sustava najznačajniji je simptom vrste Gaucherove bolesti, a uključuje bol u kosti, osteopenija, ekstravaskularna nekroza i patološke prijelome. Međutim, ovi simptomi često su zanemareni i nisu povezani s liječnicima s osnovnom bolesti.

Tipičan simptom bolesti je hepatosplenomegaly, što može dovesti do abnormalne funkcije jetre. Moguća oštećenja pluća s plućnom hipertenzijom.

Vrlo često u bolesnika s ovom vrstom bolesti pojavljuju se echymosis i krvarenje.

Očekivano trajanje života pacijenata varira od 2 do 80 godina, pa se terapeuti dobro mogu susresti u svojoj praksi sa ovom vrstom Gaucherove bolesti.

Laboratorijski i funkcionalni podaci

Izuzetno niska aktivnost lizosomalnog enzima glukocerebrozidaze određena je u leukocitima krvi i kulturi kožnih fibroblasta.

U kliničkoj analizi krvi otkrivena je anemija i trombocitopenija.

Kada se provodi kostur CT i za MRI u pacijenata s bolesti Gaucherovom izložbeni prijeloma, liza kosti sklerotičan lezija ekstravaskularno nekroze i trabekularne kosti zbog premještanja koštane srži u medularnog šupljinu supstitucije Gaucher stanica.

Najčešći znak X-zraka za Gaucherovu bolest je cijevna deformacija karakterizirana neuspjehom rekonstrukcije kostiju u distalnom femuru iu proksimalnim dijelovima tibije.

• Bolest tipa I Gaucher. Ova vrsta bolesti treba razlikovati od leukemije, limfoma, mijelodisplase, reumatoidnog artritisa i Perthesove bolesti.

• Tip II i III Gaucherove bolesti karakterizira rana manifestacija, neurološki poremećaji i kratak životni vijek (osobito bolest tipa II), pa je vjerojatnost zadovoljavanja ovih vrsta bolesti u praksi terapeuta izuzetno niska.

Gaucherova bolest je prva bolest osjetljiva na učinke enzimske nadomjesne terapije. Prvi tretman za liječenje alglukeraze pojavio se u Sjedinjenim Državama 1991. godine. Godine 1994. službeno je odobren II generacijski proizvod za zamjensku terapiju enzima Gaucherove bolesti, imigluceraza. Oba ova lijeka su ljudski analozi glukocerebrosidaze proizvedeni rekombinantnom DNA tehnologijom. Trenutno, više od 2.000 bolesnika širom svijeta stalno prima enzimsku nadomjesnu terapiju pomoću algluceraze (ceredaza ♠) ili imigluceraze (ceresime ım) za injekciju. Budući da su modificirani oblici β-glukocerebrozidaze, ceredaza ♠ i ceresim ♠ specifično su stvoreni za ciljanje makrofaga kako bi katalizirao proces hidrolize glukocerebrozida prema glukozi i ceramidu.

Klinički uspjeh je dokumentiran početnom dozom od 60 U / kg svaka 2 tjedna. Pokazuje se da takva doza

smanjuje razvoj organomegalije i često smanjuje veličinu unutarnjih organa, smanjuje hematološke komplikacije i poboljšava kvalitetu života bolesnika s tipom I Gaucherove bolesti.

U Rusiji je zamijenjena enzimska zamjena za Gaucherovu bolest 1997. godine. Za to vrijeme 12 bolesnika s tipom I Gaucherove bolesti dobilo je pripravke od Genzyme (ceresime ♠). Doza lijeka je 30U / kg tjelesne težine jednom. Cerezyme ♠ injekcije su dane djeci jednom svaka 2 tjedna. Pacijenti su pokazali da u roku od 6 mjeseci od početka enzima nadomjesne terapije pokazali poboljšanje u hematoloških i visceralnih parametara i duže prijem tserezima ♠ zaustavio razvoj procesu bolesti, smanjuje težinu promjene kostiju i značajno poboljšava kvalitetu života bolesnika. Nedostatak enzimske nadomjesne terapije je izuzetno visoki trošak lijeka.

Genetičko savjetovanje za obitelji. Prenatalna dijagnoza bolesti temelji se na određivanju aktivnosti enzima glukocerebrozidaze u uzorcima korionske biopsije, amnionskim fluidnim stanicama i krvnoj žlijezdi fetusa.

Fabryova bolest (difuzni angiokeratoma, Fabri Andersenova bolest) pripada skupini bolesti akumulacije (thesaurysmosis). Patologija je prvi put opisana 1898.

Učestalost bolesti je 1:40 000 muškaraca.

Vrsta nasljeđivanja bolesti je recesivna, povezana s X kromosomom. Genet za Fabryovu bolest (α-GAL) mapiran je na dugoj ruci X kromosoma, na Xq22 lokusu. Konačna identifikacija spektra α-GAL gena još nije završena: identificirano je više od 160 mutacija gena, a nijedan od njih često se ne susreće.

Fabry bolest je nedostatak aktivnosti lizosomni enzim a-galaktozidaze (α-GAL), prijemnik sudjeluju u katabolizam glikosfingolipida, pretežno globotriaosylceramide

(GL-3). Kao rezultat GL-3 nije katabolizira i akumulira u tijelu uglavnom u tkivima i visceralne organe vaskularni endotel, srce i središnji živčani sustav, što uzrokuje postupno nastanak kroničnog zatajenja bubrega, kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih poremećaja, što dovodi do smrtnih ishoda pacijenata u dobi od 40-50 godine.

KLINIČKA SLIKA I DIJAGNOSTIKA

Fabryjeva bolest obično je samo dječaka. Prvi znakovi bolesti obično se pojavljuju u dobi od 4-5 godina i karakteriziraju povratna bol, uglavnom u području ruku i nogu. Obratite pažnju na smanjenje znojenja u djeteta (hipohidrozu, anhidrozu), porast temperature tijela, slaba tolerancija na toplinu i hladnoću. S dobi se povećava učestalost, intenzitet i trajanje bolnih napada; tolerancija na fizičku aktivnost smanjuje se, što zauzvrat značajno narušava kvalitetu života.

U predubertalnim i pubertalnim razdobljima, očituje se patologija drugih organa i sustava: koža, gastrointestinalni trakt, kardiovaskularni, urinarni i središnji živčani sustav. Pojavljuju se angiokeratomi, koji su obično lokalizirani u donjoj polovici tijela (od pupčane prstene do koljena) i imaju različite veličine. Često je dijagnosticirano zamagljivanje rožnice i leća. Gastrointestinalni poremećaji karakteriziraju mučnina, bolovi u trbuhu, proljev.

U dobi od 18-20 godina i više, otkrivaju se znakovi proširene ili hipertrofne kardiomiopatije, srčane aritmije, napadi angine. Pacijenti se žale na glavobolje i vrtoglavicu. Roditelji obraćaju pozornost na promjenu osobina karaktera pacijenata i njihovih osobnih karakteristika (depresija, razdražljivost, netolerancija itd.). Rani udarci su mogući. Simptomi kroničnog zatajenja bubrega često zahtijevaju hemodijalizu. Možda je razvoj gubitka sluha.

U bolesnika s leukocitima periferne krvi, određuje se smanjenje aktivnosti a-galaktozidaze lizosomalnog enzima (α-GAL).

Kriteriji za dijagnostiku Fabryove bolesti:

• u pravilu muški spol bolesnog djeteta;

• vrijeme manifestacije bolesti - 4-5 godina;

• prisutnost angiokeratoma različitih veličina, uglavnom na donjoj polovici tijela;

• ponavljajući bolni napadi i osjećaj pečenja na području ruku i nogu;

• povremeno povećanje tjelesne temperature;

• zamagljivanje rožnice i leća;

• smanjenje tolerancije na stres vježbe;

• netolerancije na toplinu i hladnoću;

• patologija gastrointestinalnog trakta (mučnina, bol u trbuhu, proljev);

• poremećaji kardiovaskularnog sustava (dilatacija ili hipertrofična kardiomiopatija, srčane aritmije, angina);

• patologija CNS (glavobolja, vrtoglavica, moždani udar, depresija);

• razvoj kroničnog zatajenja bubrega;

• izuzetno niske razine aktiviteta lizosomalnih enzima α-GAL u leukocitima periferne krvi.

Očekivane vrpce s najviše Fabry bolesti su pod nadzorom liječnika uskih specijaliteta (kardiologa, oftalmologa, nefrologa, psychoneurologists et al.), S dijagnozom kronične insuficijencije bubrega, angina, poremećaja srčanog ritma, katarakte.

Nedavno je sve više pažnje posvećeno liječenju Fabryove bolesti, temeljeno na uvođenju rekombinantne humane a-galaktozidaze A.

Učinkovito genetsko savjetovanje za obitelji. Za tu patologiju razvijene su metode prenatalne dijagnoze (određivanje aktivnosti α-GAL u uzorcima korionske biopsije i krvi fetalnog kabela).

Poglavlje 88. GLYKOPROTEINOZY

Aspartilglukozaminuria je jedan od oblika nasljednih bolesti akumulacije.

ETIOLOGIJA I PATOGENEZIJA

Razvoj bolesti povezan je s nedostatkom enzima, N-aspartilglukozaminidazom, što dovodi do nakupljanja asparaglilglukozamina u lizosomima. Mutantni enzim gubi svoju aktivnost i dovodi do akumulacije u stanicama glukoza-sparagina, uglavnom asparaglilglukozamima. Genetska bolest nalazi se na kromosomu 4q34-35, ima devet eksona i ukupna duljina 13 kb. Bolest je češća u finskoj populaciji.

KLINIČKA SLIKA I DIJAGNOSTIKA

Ono se manifestira u prvoj godini života s kenima, čestim infekcijama, proljevom. Klinička slika bolesti se početi manifestirati jasno između 2-4 th godina života, karakterizira sporo progresivno mentalnom retardacijom, loše definiran značajke i gargoilizma višestruke dysostosis, progib kože područja, zaostaje rast, barem - hepatomegalija, katarakta, makrogloziju, promukli glas, akne, preosjetljivost kože sunčevu svjetlost, hiper-uzbudljivost, neugodan hod, mišićna hipotonija, oštećenje srca i angiokeratoma. Razvojna kašnjenja mogu dosegnuti značajne vrijednosti - od pubertetskog razdoblja, biološka dob 5-6 godina starog djeteta. U odrasloj dobi, oni su izraženi mentalni nedostatak. Promjene u vezivnom tkivu dovode do opadanja lica, zadebljanja kosti lubanje i osteoporoze. U 5-6% pacijenata razvijaju se kronične upalne bolesti zglobova.

MRI mozga određuje zamućenje granica bijele i sive tvari i znakova demijelinacije. Očekivano trajanje života varira od 26 do 53 godina. Uzroci smrti su češće povezani s upalom pluća i apscesima. Ima autosomni recesivni način nasljeđivanja.

Simptomatsko liječenje. Pod eksperimentalnim uvjetima dobiven je pozitivan učinak transplantacije koštane srži.

Schindlerova bolest je nasljedna akumulacijska bolest koja pripada klasi glikoproteinoze.

ETIOLOGIJA I PATOGENEZIJA

Bolest je uzrokovana kršenjem katabolizma glikoproteina zbog nedostatka gena enzima a-N-acetilgalaktosaminidaze. Patogeneza bolesti je nakupljanje prekomjerne i asialirovannyh sializiranih glikopeptida i glikosfingolipida i oligosaharida s a-N0-atsetilgalaktozaminovymi radikala u stanicama i tkivima. Genetska bolest nalazi se na kromosomu 22q13.1-13.2

Postoje 3 vrste bolesti, koje karakterizira manifestacija u djetinjstvu s odgođenim psihomotornim razvojem, psihomotorna regresija, praćena razvojem kortikalne sljepoće i gluhoće te drugih neuroloških poremećaja.

Ima autosomni recesivni način nasljeđivanja.

Liječenje nije razvijeno i simptomatsko.

Poglavlje 89. OSTALE LIJEČENJE LIZOSZOMA U SKLADU

Wolverova bolest je povezana s kiselom manjkom lipaze i nakupljanjem estera kolesterola i triglicerida u tjelesnim tkivima. Bolest ima autosomni recesivni način nasljeđivanja.

ETIOLOGIJA, PATOGENEZIJA, DIJAGNOSTIKA

Genetska bolest nalazi se na kromosomu 10q23.2-q23.3. Često se promatra samo 5% aktivnost mutantnog enzima.

U većini slučajeva, bolest se očituje u prvim mjesecima života djeteta s ponavljanim napadima povraćanja, abdominalne distenzije, progresivne hepatosplenomegalije, steatorrhee, a rjeđe vodene stolice. Povezan s progresivnom anemijom, trombocitopenijom, akantocitozom, kalcifikacijom i nadbubrežnom hiperplazijom, označava odgođeno rano razvijanje. Djeca u većini slučajeva umiru u ranom razdoblju djetinjstva, često prije 1. godine života.

kolesterol ester bolest skladištenja blaže Wolmanu bolest, karakterizirana širokom rasponu vremena manifestacije od 1 mjeseca do 23 godina hepatomegaliju, koji se normalno napreduje i dovodi do razvoja fibroze jetre. Ponekad hepatomegalija može biti jedini simptom bolesti. Često se opaža hiper-beta-lipoproteinemija i prerana ateroskleroza, rjeđe - vene jednjaka, bol u trbuhu, žutica i eozinofilija. Rana ateroskleroza može biti teška. Dijagnoza se potvrđuje pri određivanju niske aktivnosti kisele lipaze u kulturi fibroblasta, limfocitima i drugim tkivima.

Do danas, ne postoji specifična terapija za ovu bolest. Međutim, suzbijanje sinteze kolesterola i apolipoproteina B

pomoću statina u kombinaciji s kolestiraminom i dijetom s izuzetkom kolesterola daje pozitivan učinak.

Prenatalna dijagnoza bolesti temelji se na identifikaciji niske aktivnosti kiselih lipaza u kulturi korionske vilusa, kao i na genotipizaciju DNA korionske villuse.

ETIOLOGIJA I PATOGENEZIJA

Pompe bolesti ili glikogen za pohranu tip II bolest uzrokovana deficijencijom maltaze enzim kiseline (bivši naziv - kisela a-glikozidazom) pripada klasi lizosomalne kisele a-D-glukozidaze svih tkiva u tijelu.

U općenitim oblicima, akumulacija glikogena normalne strukture opažena je u srčanom mišiću (s razvojem kardiomiopatije), skeletnim mišićima i jetrenom tkivu.

Genetski bolest je lokaliziran na kromosomu 17q25, ima 20 eksona i velika duljina je oko 20 kb. Bolest ima autosomni recesivni način nasljeđivanja.

U većini slučajeva, karakterizira miopatija. Uz ranoj manifestaciji bolesti u dječjoj dobi može od djetinjstva doći u razdoblje odrasle dobi, pojavu bolesti u odrasloj dobi.

Infantilni (rani manifestacijski) oblik je najteži oblik bolesti. U bolesnika s progresivnom slabostem, hepatomegalijom, povećanje veličine srca (kardiomegalije). Često postoje kardiopulmonalni poremećaji koji su povezani sa slabostima dišnih mišića i kardiopulmonalnom insuficijencijom. U nekim oblicima, slabost mišića skeleta je znatno izraženija od slabosti srčanog mišića. Proksimalna miopatija je češća.

Oblici maloljetnika ili "mišićna varijanta" karakteriziraju kasnija manifestacija (u kasnom djetinjstvu ili razdoblju mladosti) i blaži tečaj s dominantnom lezijom kosturnih mišića. Hepatomegalija je manje uobičajena i, rjeđe, makroglossia i cardiomegaly.

Oblici odraslih karakteriziraju debi od 20 do 50 godina starosti, polagano progresivna proksimalna miopatija ili simptomi zatajenja respiratornog sustava u odsutnosti kardiomiegalije. Promjene u mišićima mogu varirati u različitim mišićnim skupinama. U većini bolesnika utvrđena su povišena razina kreatin fosfokinaze u plazmi i aktivnosti enzima jetre u krvi, posebno kod odraslih bolesnika.

Dijagnoza je potvrđena određivanjem aktivnosti kiselih α-glikozidaza (smanjenje) u uzorcima biopsije mišića, kulturi fibroblasta, kao i u pročišćenim krvnim limfocitima.

Prenatalna dijagnoza temelji se na određivanju aktivnosti α-glikozidaze u kulturi amniocita i korionskim vilima. DNA analiza potvrđuje dijagnozu.

Ne postoji specifičan tretman, razvijaju se enzimske zamjenske terapije. Prvi pokusi (druga faza istraživanja) pokazali su učinkovitost rekombinantnih oblika a-glikozidaze, izoliranih iz mlijeka transgenskih majmuna. Dozu od 20 mg / kg upotrebljava se myozyme - myozyme (α-glukozidaza) lijeka.

Simptomatsko liječenje također ima za cilj održavanje respiratornih i srčanih funkcija. Koristi se dijeta za ograničavanje ugljikohidrata. Bolest Pompe se smatra kandidatom za gensku terapiju.

Neuronska ceroidna lipofuscinoza

Kombinira skupinu progresivnih neurodegenerativnih bolesti koje se razlikuju od drugih sličnih bolesti akumulacijom lipofuscina (dobnog pigmenta) u mozgu i drugim tkivima.

ETIOLOGIJA I PATOGENEZIJA

Etiološki čimbenici bolesti su mutacije odgovarajućih gena - CLN1, CLN2, CLN3, CLN4, CLN5, koji su podložni podjeli neuronskih ceroidnih lipofuscinoza u 5 tipova.

Patogeneza bolesti uzrokovana je nedostatkom primarnog proteina.

Trenutno je uspostavljena lokalizacija gena 4 vrste neuronskih ceroidnih lipofuscinoza.

Bolest ima autosomni recesivni način nasljeđivanja.

KLINIČKA SLIKA I DIJAGNOSTIKA

Uobičajeni osnovni znakovi prvih triju vrsta bolesti su konvulzije, oslabljeni psihomotorni razvoj, sljepoća, rana smrt.

U smislu brzine manifestacije napredovanja, neurofiziološka i morfološke podataka se izolira i pozdneinfantiluyu infantilnog oblika, koje su svojstvene za dječje patologiji i juvenilni (Battenova bolest) i odraslih kliničkih oblika bolesti, kao i relativno velik broj atipičnih oblika kombiniranja 10-20% pacijenata s neuronska lipofuscinoza. U djece u dobi od 6 mjeseci do 4-4,5 godina pojavljuju se infantilne (Santavuori-Haltia bolest) i kasni infantilni (ili Jansky-Bilshovsky-bolest).

Oboljeli od maloljetnika i odraslih obilježeni su kliničkim polimorfizmom i širokim rasponom dobi nastanka bolesti - od 4 do 10 godina, sve većim smanjenjem vida, što dovodi do sljepila, oštećenih kognitivnih funkcija. Progresivna demencija postaje očita nakon 4-7 godina. U dobi od 15-20 godina došlo je do napadaja, a rani napadaji napadaja obično koreliraju s teškim tijekom bolesti i njegovom brzom progresijom. Poremećaji pokreta koji se pojavljuju u dobi od 15 do 18 godina su različiti: ekstrapiramidalni (rigiditet, distonija), piramidalni poremećaji, ataksija, postupna regresija razvoja motora. Nakon nekoliko godina pacijenti više ne idu. Mijelokine su manje uobičajene. Razvoj kardiomiopatija je specifičan za maloljetne oblike patologije. Postoje određene vrste mutacija koje vode do ozbiljnijeg tijeka bolesti. Oblik odraslih (Koufsova bolest) karakterizira odsustvo smanjenja vidljivosti (počinje u dobi od 30 godina), no pacijenti imaju diskkineziju lica i nastaju mioklonski napadaji. Ponekad se manifestacija pokazuje kliničkom slikom psihoze. Smrt se javlja nakon 30-40 godina.

Atipični oblici se odlikuju kasnijim početkom, mogu biti popraćeni patologijom retencije, demencijom i konvulzijama.

MRI mozga je važna za dijagnozu, u kojoj su otkrivene cerebralne i cerebelarne atrofije, smanjenje gustoće

mozak tvari u talamusu i bazalnim ganglijima. Različite promjene obično se javljaju s trajanjem bolesti od više od 4 godine.


Prethodni Članak

Liječenje boli jetre

Sljedeći Članak

Heptralni za liječenje jetre

Više Članaka O Jetri

Cista

Dijeta za bilijarnu diskineziju

Rekonstruirana je diskkinesija žučnog trakta (DGVP) kada se smanjuje ton žučnog kanala, zbog čega je poremećaj izlučivanja i cirkulacije žuči.Može se razlikovati hiperkinetički tip diskinezije (povišeni ton žučnog mjehura) i hipoklinične diskinezije (oslabljeni tonus žučnog mjehura).
Cista

Rak debelog crijeva 4 koliko živi

Koliko ljudi živi s karcinomom žučnog mjehura?Duljina vremena koje ljudi žive nakon operacije za rak žučnjaka varira. Među najboljim rezultatima mogu se istaknuti podaci dobiveni od Y.