Koji lijekovi najviše štete jetre?

Jetra je organ koji ima jedinstvenu sposobnost uklanjanja svih šljaka iz tijela, utrošenih štetnih tvari, otrova, alkohola i lijekova. Osim toga, ima značajan regenerativni potencijal, tj. Može se oporaviti od oštećenja. Međutim, s prekomjernim toksičnim opterećenjima, koji uključuju lijekove, rezervni kapacitet jetre za vraćanje vlastitih stanica je iscrpljen, što može dovesti do akutnog oštećenja parenhima i pojave bolesti.

Jetra se sastoji od različitih stanica koje obavljaju različite funkcije, uključujući dezinfekciju i detoksikaciju. Štetne tvari koje su ušle u tijelo, pretvarajući ih u neaktivne metabolite, uklanjaju se iz žuči. U procesu čišćenja krvi iz štetnih tvari, desetke složenih kemijskih reakcija pojavljuju se u jetrenom tkivu. Ako je proces detoksikacije poremećen, jetra može biti oštećena. Neki su metabolički proizvodi otrovaniji od samih lijekova u početku.

Oštećenja mogu biti i reverzibilna i nepovratna. Kao rezultat štetnih učinaka pojedinih lijekova, jetru može utjecati vrsta hepatosisa, akutni i kronični hepatitis, au rijetkim slučajevima ciroza jetre.

Pitanje trajanja uporabe lijekova. Ovdje, u pravilu, postoji izravna veza. Kognitivni genetski metabolički nedostaci mogu povećati rizik od oštećenja lijeka jetre. Reakcija na farmakološki lijek može se razviti i za nekoliko dana i formirati u roku od nekoliko godina.

Velika vjerojatnost medicinskih oštećenja opažena je kod osoba koje zloupotrebljavaju alkohol, pate od kroničnog virusnog hepatitisa B i C i imaju profesionalne otrovne opasnosti. Kombinacija nekoliko čimbenika rizika, istodobno uzimanje dva ili više hepatotoksičnih lijekova povećava rizik od oštećenja lijeka u jetri nekoliko puta.

Navodimo neke hepatotoksične lijekove, tj. Lijekove koji mogu potencijalno uzrokovati ljekovita oštećenja jetre:

1. Paracetamol i njegovi analozi, uključujući kombinirane i praškaste smjese na osnovi toga. Koristi se za akutne respiratorne infekcije i prehlade, bez ikakvog liječničkog recepta, u velikim dozama može prouzročiti oštećenje jetre u predisponiranim osobama. Posebno je opasno kombinirati istodobnu primjenu različitih lijekova koji sadrže paracetamol, koji se prodaju u ljekarni pod različitim imenima (panadol, efferalgan, cefecon, teraflu, coldrex), kada postoji opasnost od višestrukog prekoračenja doze ovog lijeka.

2. Analgetici (analgin, baralgin, trigan, tsitramon, pentalgin, sedalgin i drugi).

3. NSAID lijekovi (acetilsalicilna kiselina, indometacin, diklofenak, voltaren, ketorol).

4. Antibiotici (penicilin, cefalosporini, tetraciklini, makrolidi).

5. Sedatives i tranquilizers (fenazepam), klorpromazin.

6. Antikonvulzivi (karbamazepin).

7. Antidepresivi (amitriptilin).

8. Citotoksični lijekovi (metotreksat, azatioprin, ciklofosfamid).

9. Anabolički steroidi u visokim dozama, androgeni, kontraceptivi.

10. Antidijabetički lijekovi.

11. Antineoplastični lijekovi.

12. Metildopa i drugi lijekovi koji se koriste za hipertenziju (diuretici, ACE inhibitori).

13. Amiodaron (cordarone) i drugi antiaritmici.

14. Statini (atorvastatin, simvastatin), koji se koriste s povećanjem razine kolesterola.

Pored lijekova, jetra je oštećena kroničnom intoksikacijom s teškim metalima, živa, kloroformom, amino spojevima, alkoholom i njegovim surogatima, trovanjem gljiva.

Kako bi se izbjegao negativan utjecaj lijekova na tijelo kao cjelinu, a osobito na hepatocite (stanice jetre), treba uzimati lijekove samo onako kako to propisuje liječnik. Nemojte prekoračiti preporučenu dozu, koristite ih bez uzimanja u obzir kontraindikacije. Sukladnost s ovim pravilima umanjit će moguće negativne posljedice uzimanja lijekova.

Ljekovite lezije jetre pri korištenju antibakterijskih sredstava

Razmatraju se epidemiologija, mehanizmi i faktori rizika hepatotoksičnih reakcija na lijekove, kliničke i morfološke manifestacije ljekovitih lezija jetre uzrokovane antibakterijskim agensima.

Epidemiologija, mehanizmi i čimbenici rizika hepatotoksičnih reakcija na lijekove i klinička ispitivanja.

Hepatotoksične reakcije na lijekove (Lijekovi) zauzimaju važno mjesto u strukturi morbiditeta i smrtnosti stanovništva povezanih s drogom i glavni su razlozi regulatornih odluka vezanih uz lijekove, uključujući i njihovo povlačenje s tržišta [1, 2]. Akutne ljekovite lezije jetre (BOB) mogu uzrokovati više od 1.200 lijekova [3], od kojih 200 mogu biti hepatotoksične [4]. Prema farmakoepidemiološkim istraživanjima, BOB je najčešće uzrokovan paracetamolom, nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAID), antimikrobnim lijekovima i lijekovima koji utječu na središnji živčani sustav, što je uzrokovano ne samo po njihovoj potencijalnoj hepatotoksičnosti već i širokoj uporabi [5, 6]. Posljednjih godina, zbog povećanja rasta potrošnje, došlo je do povećanja BOP širom svijeta, uzrokovanih biljnim pripravcima i biološki aktivnim aditivima [5-7].

Epidemiologija BOB-a u korištenju antibakterijskih lijekova

U Sjedinjenim Državama 45,5% svih BOB-a i 46,0% slučajeva induciranog zatajenja jetre uzrokuju antimikrobne lijekove [5, 9]. Među njima, vodeće mjesto kao uzrok BOB-a su naširoko koristi antibakterijska sredstva, uključujući tuberkulozu, amoksicilin / klavulanat i flukloxacilin [9].

Većina hepatotoksičnih reakcija induciranih antibioticima su asimptomatska i prolazna u prirodi [10]. Učestalost ozbiljnih hepatotoksičnih reakcija kod upotrebe antibakterijskih sredstava općenito je manja od 5 na 100.000 recepata [11]. Slučajevi zatajenja jetre u liječenju većine lijekova, s izuzetkom povlačenja s tržišta trovafloksacina i telitromicina, izuzetno su rijetki.

Mehanizmi i čimbenici rizika za hepatotoksičnost

Nekoliko antibakterijskih lijekova može uzrokovati toksično oštećenje jetre ovisno o dozi, koje se može pojaviti kao pozadina primanja visoke jednokratne doze i visoku kumulativnu dozu koja se akumulira u tijelu s produljenom upotrebom lijeka. Najčešći je BOB-ov ovisniji od doza kada se intravenska primjena visokih doza tetraciklina, osobito tijekom trudnoće ili u postpartum periodu [12], međutim njegova vlastita hepatotoksičnost u određenoj mjeri također karakterizira i za druge skupine antibakterijskih lijekova. Međutim, većina BOB-ova koja se razvijaju kada se koriste antibakterijska sredstva su idiosinkratski u prirodi [5].

Smatra se da su idiosinkratske reakcije zasnovane na genetskoj osjetljivosti povezane s polimorfizmom višestrukih gena koji reguliraju aktivnost enzima koji su uključeni u metabolizam i transport lijekova, prisustvo određenih antigena HLA klase, hiperprodukciju citokina i mutacije mitohondrijske DNA [13]. Posebno, ova pretpostavka je podržana snažnom korelacijom između prisutnosti HLA-B * 5701 alela i oštećenja jetre izazvanog flukloxacilinom [14]. Međutim, za razvoj BOB-a čini se da je potrebno kombinirati nekoliko faktora rizika, uključujući ne-genetike. Potonji uključuju spol, starost, nutritivni status pacijenta, potrošnju alkohola, prisutnost početnog oštećenja jetre i povezane bolesti (na primjer, šećerna bolest i HIV infekcija), stupanj i put metabolizma lijeka, interakcije lijekova [13, 15]. Treba napomenuti da nisu svi gore spomenuti čimbenici rizika za idiosinkratski BOB (IPP) općenito prepoznati, uloga nekih od njih, na primjer, kronična konzumacija alkohola, prisutnost popratnih bolesti, pa čak i početni oštećenje jetre, i dalje se raspravlja.

Idiosinkratske reakcije, za razliku od reakcija uzrokovanih vlastitim toksicnim učincima lijeka, smatraju se neovisnima o dozi. Međutim, to je točno samo unutar određenih granica. Odnos između dnevne doze lijekova i učestalosti razvoja PPI pronađen je u najmanje dvije studije [16]. Posebno je pokazano da lijekovi propisani u dozama manjim od 10 mg / dan rijetko uzrokuju IPT [17], a rezultati analize 598 slučajeva PPD upućuju na to da je incidencija ove komplikacije, kao i nuspojave, znatno smanjena u slučaju ako dnevna doza lijeka ne prelazi 50 mg [18]. Štoviše, 81% svih slučajeva akutnog zatajenja jetre izazvanih lijekovima (isključujući slučajeve koji uključuju uporabu paracetamola) u Sjedinjenim Državama, koji zahtijevaju presađivanje jetre, bili su uzrokovani lijekovima koji se koriste u dozi od preko 50 mg / dan [19].

Jedan od glavnih mehanizama razvoja BOB-a je stvaranje reaktivnih metabolita lijekova koji se mogu vezati s endogenim makromolekulama i imaju izravno otrovno ili posredovano imunološko djelovanje na jetru [10]. To potvrđuju rezultati nedavne studije u Sjedinjenim Američkim Državama koje su analizirale rizik od hepatotoksičnosti kod korištenja 207 najčešće propisanih oralnih lijekova [18, 20]. Pokazalo se da je upotreba lijekova koji su više od 50% metabolizirani u jetri znatno češće povezana s povećanjem razine alanin aminotransferaze (ALT) za više od 3 puta u usporedbi s gornjom granicom normalnog zatajenja jetre, transplantacijom jetre i smrti od upotrebe lijekova s manje intenzivnim metabolizmom. Kada se koristi 12 lijekova koji nisu metabolizirani u jetri, uključujući cefdinir, cefprozil, cefaleksin i cefuroksim antibiotike, nije bilo niti jednog slučaja zatajenja jetre ili transplantacije, kao i fatalnog LPP. Osim toga, postoje dokazi o odnosu između izoenzima citokroma P450 koji su uključeni u metabolizam lijekova i razvoj BOB. Potonji najčešće uzrokuju lijekove koji prolaze kroz biotransformaciju uz sudjelovanje CYP 2C9 i CYP 2C19 nego CYP3A i CYP2D6 [16, 21]. Neki lijekovi mogu promijeniti hepatotoksični potencijal drugih lijekova induciranjem ili inhibiranjem enzima citokroma P450, što dovodi do akumulacije toksičnih metabolita [2]. Najjači induktori enzima su rifampicin i antiepileptički lijekovi, kao i alkohol i pušenje. 14-člani makrolidi (eritromicin, klaritromicin), antifungalni agensi i antiretrovirusni lijekovi iz skupine inhibitora proteaze mogu uzrokovati depresiju enzima jetre. Klasični primjer BOB-a koji se javlja na pozadini takvih interakcija s lijekovima jest hepatitis s kombiniranom uporabom izoniazida i rifampicina [22]. Pri korištenju kombinacije dva hepatotoksičnog lijeka, rizik od BOB-a može se povećati 6 puta [23].

Kliničke i morfološke manifestacije ljekovitih lezija jetre uzrokovane antibakterijskim sredstvima

Kliničke i morfološke manifestacije BOB variraju od asimptomatske elevacije jetrenih enzima do fulminantnog nedostatka i dekompenzirane ciroze jetre. Akutni BOB obično se dijeli na tri glavna oblika: hepatocelularni, kolestatički i mješoviti. Prema švedskom registru neželjenih reakcija na lijekove, najviša stopa smrtnosti (12,7%) je karakteristična za hepatocelularnu leziju, zatim kolestatični oblik (7,8%) i mješoviti (2,4%) [24]. Treba napomenuti da isti lijek može izazvati različite oblike BOB-a. Prospektivno analiza 69 slučajeva hepatotoksičnosti induciranih amoksicilin / klavulanat, pokazali su da LPP forma može ovisiti o trajanju: u prvom tjednu liječenja hepatocelularnog prevladavajućeg tipa lezija u drugom ili trećem - kolestatičke, na dugotrajnu terapiju - miješani [25].

Kronična oštećenja jetre mogu se razviti u 5-6% bolesnika [26]. U nekim slučajevima, kroničnost se opaža čak iu slučaju pravovremenog prekida lijeka, ali čini se da je glavni faktor rizika nastavak primjene lijeka ako postoje znakovi abnormalne funkcije jetre [27].

Beta-laktamski antibiotici

Penicilini uglavnom uzrokuju hepatocelularne lezije jetre, iako njihova upotreba također opisuje slučajeve kolestaze s ductopenijom [10]. Kolestatični hepatitis je karakterističnije za polusintetske antistafilokokne oksipeniciline (flukloxacilin, oksacilin, itd.). BOB je vrlo rijedak kad se liječi ampicilinom i rijetko s benzilpenicilinom, fenoksimetilpenicilinom i amoksicilinom [10]. Prema podacima iz farmakovigilancije u Velikoj Britaniji, učestalost hepatotoksičnih reakcija na amoksicilin iznosi od 0,1-0,2 do 3,0 na 100.000 recepata [12, 40].

Amoksicilin / klavulanat i flukloxacilin imaju najveći potencijal za hepatotoksičnost među penicilinom. Rizik od hepatotoksičnosti kod uporabe amoksicilina / klavulanata je 5-9 puta veći od amoksicilina [40-42], 13-23% svih promatranih oštećenja jetre inducirane antibioticima povezane su s njegovom primjenom [1, 25, 42, 43]. U velikom populacijskom istraživanju slučaja u Velikoj Britaniji, prilagođeni omjer vjerojatnosti (OR) za razvoj hepatotoksičnih reakcija primjenom amoksicilin / klavulanata (u usporedbi s odsustvom antibiotske terapije) bio je 94,8 (95% CI 27,8-323,0) [23]. Prema austrijski stručnjaci frekvencije hepatotoksičnih reakcije amoksicilin / klavulanata je 17 100 000 imenovanja i veća od na tržištu opozvati trovafloksacin (5,6: 100000) i telitromicina i (5,5: 100000), koji je korištenje u vezi sa hepatotoksičnosti ograničeno na regulatorna tijela u mnogim zemljama [2]. Glavni čimbenici rizika za razvoj BOB u liječenju amoksicilin / klavulanata su stariji od 65 godina, kao i dugi i ponavljajući postupci liječenja [25, 40]. U slučaju kombinacije oba faktora rizika, učestalost akutnog BOB može doseći 1 od 1000 bolesnika [40]. Amoksicilin / klavulanat također vodi među antibioticima u učestalosti hospitalizacija povezanih s BOB [1]. Kada se koristi amoksicilin / klavulanat, žutica se razvija s učestalošću od 9.91 slučaja po 100.000 recepata [44]. Faktori rizika za njegov razvoj uključuju žensku spol i starost.

Kliničke i morfološke manifestacije ZJN u liječenju amoksicilin / klavulanat, kao što je objašnjeno gore, može ovisiti o trajanju liječenja te starosti - za mlađe pacijenti više karakteristika hepatocelularnog oštećenja, dok je za starije - ili miješanim kolestatičke [25]. Dvije su studije identificirale povezanost između haplotipa DRB1 * 1501-DRB5 * 0101-DQB1 * 0602 i amoksicilin-induciranog kolestatičnog hepatitisa [45, 46].

Unatoč činjenici da je u većini bolesnika u 7% pacijenata vidljivo prognozu za oštećenje jetre uzrokovano amoksicilin / klavulanatom, dobar, nepovoljan rezultat (trajna oštećenja, transplantacija jetre ili smrt), prema rezultatima prospektivne studije. Budući da je rizik od hepatotoksičnosti prvenstveno povezan s klavulanskom kiselinom, njegova maksimalna dnevna doza za odrasle i djecu stariju od 12 godina ograničena je na 600 mg dnevno za djecu mlađu od 12 godina - 10 mg / kg tjelesne težine [47].

Učestalost oštećenja jetre induciranog fluckloksacilinom prema britanskoj studiji utemeljena na populaciji iznosi 1.8 na 100.000 recepata (ili 2,6 na 100.000 potrošača) [23], prema austrijskim stručnjacima, 8.5 po 100.000 recepata [2], učestalost žutica - 3,6 na 100.000 recepata [44]. Kao što je gore spomenuto, oštećenje jetre uzrokovano flukloxacilinom snažno korelira s prisutnošću HLA-B * 5701 alela. Međutim, BOB pri uzimanju flukloxacilina razvija se samo u jednom od 500-1000 nositelja HLA-B * 5701, što potvrđuje pretpostavku da su za pojavu hepatotoksičnosti potrebni kombinirani efekti genetskih i drugih čimbenika rizika [14].

Korištenje cefalosporina, ceftriakson, osim što uzrokuje psevdolitiaz (vidi. Tablicu. „Učestalost i karakteristike hepatotoksičnih reakcija uzrokovanih najčešće korištenih antibakterijskih sredstava [10]”, str. 32-33), to se rijetko povezuje s hepatotoksičnih reakcije.

Neki slučajevi akutnog zatajenja jetre opisani su u liječenju ceftriaksona, cefuroksima, cefazolina, cefotaksima, kao i karbapenema i aztreonama [2]. Rizik od razvoja LPP lijekova koji nisu metabolizirani u jetri je nizak [21].

Makrolidi i ketolidi

Makrolidi se mogu klasificirati kao sigurni lijekovi, budući da njihov hepatotoksični potencijal, koji se manifestira uglavnom kolestatičkim hepatitisom, procjenjuje na 3,6 slučajeva na 100 tisuća pacijenata. Visoke doze i / ili dugotrajna upotreba mogu povećati rizik od poremećaja jetre [48]. Ovisno o njihovoj sposobnosti interakcije s CYP3A4, svi makrolidi se mogu podijeliti u tri glavne skupine: 1) jaki inhibitori ovog izoenzima (troleandomicin, eritromicin i klaritromicin); 2) lijekovi slabijeg djelovanja na CYP3A4 (midecamycin, josamycin i roksitromicin) i 3) lijekovi koji ne utječu na aktivnost CYP3A4 (azitromicin, spiramicin i diritromicin) [49]. Pripravci prve skupine metabolizirani su uz sudjelovanje CYP3A4 i oblikuju N-demetiliranje reaktivne nitrozoalkane, koji se vežu na citokrom P450. Stvaranje kompleksa između metabolita i aktivnog centra enzima događa se kovalentnom vezom, što dovodi do nepovratne inhibicije aktivnosti potonjeg. Pripreme druge skupine čine manje kompleksne komplekse, a treća skupina uopće ne tvori komplekse s citokromom. Smatra se da rizika hepatotoksičnosti zbog stvaranja reaktivnih metabolita i interakcije s drugim lijekovima za najviše eritromicin i troleandomicin (osobito dugotrajne uporabe i / ili u visokim dozama), a zanemarivi za azitromicin, spiramicin, diritromicin [48].

Različiti eritromicinski esteri imaju različit potencijal hepatotoksičnosti i, ovisno o tom pokazatelju, raspoređeni su slijedećim redoslijedom: etilsukcinat> estolat> stearat> propionat [2]. Općenito, rizik od hepatotoksičnih reakcija kada se koristi eritromicin procjenjuje se kao prilično visok [50]. U brojnim je istraživanjima u 15% bolesnika koji su primali eritromicin više od 2 tjedna, a hepatitis je u 2% [51, 52] zabilježen porast razine transaminaza. Prema rezultatima analize spontanih izvješća, u nekim zemljama s razvijenim farmakovigilancijskim sustavom, eritromicin je ispred amoksicilin / klavulanata, flukloxacilina i drugih antibakterijskih sredstava u smislu hepatotoksičnih reakcija [53]. Analiza bazne farmakovigilancije TKO prima spontanih izvješća o nuspojavama na lijekove iz cijeloga svijeta, također je pokazala da eritromicin, zajedno s ceftriakson i minociklina, među 15 lijekova najčešće povezane s hepatotoksičnosti u djece i adolescenata mlađih od 18 godina, a na drugom mjestu (nakon rifampicina) među antibioticima koji najčešće uzrokuju BOB u novorođenčadi [54].

Učestalost razvoja BOB-a pod utjecajem eritromicina, izračunata na temelju rezultata kliničkih studija i farmakovigilancijskih podataka, iznosila je 3,6 na 100.000 recepata [2, 11]. Slični podaci dobiveni su u retrospektivnoj kohortnoj studiji koja je procijenila rizik razvoja kolestatske žutice povezane s korištenjem eritromicina (3.6 na 100.000 potrošača) [55].

Prognoza za BOB uzrokovana eritromicinom je općenito povoljna, a fatalni slučajevi su iznimno rijetki [24, 53]. Prema rezultatima britanske studije, 2,28 od 1 milijuna pacijenata koji su primili 10-dnevni tijek lijeka trebaju hospitalizaciju za akutni hepatitis [56].

Postoji manje podataka o klaritromicinu, međutim, objavljeni slučajevi upućuju na to da ima sličan profil hepatotoksičnosti za eritromicin i čini se da je povezan s sličnim rizikom razvoja LPP [57, 58]. Konkretno, u britanskoj studiji utemeljenoj na populaciji, prilagođeni omjer šansi za hepatotoksičnost uz upotrebu klaritromicina čak je neznatno premašio onaj za eritromicin (6.1 vs 5.3) [23]. Slični rezultati dobiveni su od strane austrijskih stručnjaka pri izračunavanju učestalosti hepatotoksičnosti klaritromicina na 100.000 recepata [2]. To je bilo 3,8 (u usporedbi s 3,6 za eritromicin). Starije osobe s visokim dozama lijeka mogu razviti reverzibilni kolestatički hepatitis [57]. Izolirani slučajevi fulminantnog zatajenja jetre, uključujući one s fatalnim ishodom [57-60], kao i smrt zbog progresivnog kolestacijskog oštećenja jetre u 59-godišnjoj ženi s dijabetesom i kroničnim zatajenjem bubrega, koji su dobili kratki tretman klaritromicinom (1 g / dan za 3 dana) [61]. Budući da je klaritromicin, poput eritromicina, inhibitor CYP3A4, rizik od razvoja hepatotoksičnih reakcija može se značajno povećati na pozadini interakcija lijekova, kao i na pozadini početnih bolesti jetre [60].

Još jedan dobro proučavan makrolid u pogledu sigurnosti je azitromicin. Uz eritromicin i klaritromicin, ona je među najraširenijim lijekovima ove skupine u svijetu, au nekim je zemljama znatno ispred ostalih makrolida u potrošnji. Na primjer, u SAD-u, 2009, azitromicin je rangiran među 5 lijekova (53,8 milijuna recepata) po broju recepata [62].

Azitromicin je svojom kemijskom strukturom azalid (15-člani makrolid) i ima nekoliko prednosti u odnosu na ostale makrolide, uključujući potencijalnu hepatotoksičnost. Osim beznačajnog metabolizma i zanemarivog rizika od interakcija s lijekovima, to je također povezano s znatno nižom valutom (kumulativnom) dozom azitromicina u usporedbi s ostalim makrolidima. Na primjer, kod infekcija respiratornog trakta, doza eritromicina je 14.000-20.000 mg, klaritromicin - 7.000-10.000 mg, josamycin - 10.500-15.750 mg, dok azitromicin - 1.500 mg.

Nizak potencijal hepatotoksičnosti azitromicina potvrđuju rezultati farmakoepidemioloških istraživanja. Pregledni članak tvrtke Chang C. Y. i Schiano T. D. pruža podatke iz 7 prospektivnih i retrospektivnih studija o hepatotoksičnosti lijekova kada se koriste u općoj medicinskoj praksi [63]. Nitko od njih nije otkrio niti jedan slučaj oštećenja jetre uzrokovan azitromicinom. Pubmed sadrži publikacije o samo 4 slučajeva reverzibilne intrahepatične kolestaze kada azitromicin uzima odrasle pacijente, od kojih većina ima dodatne čimbenike rizika [64-67]. U djece je opisano samo slučajeve asimptomatskog povećanja jetrenih enzima [68].

U bazi spontanih izvješća o nuspojavama FDA (AERS) u bolesnika koji su primali azitromicin, za razdoblje od 1. studenog 1991. do 19. srpnja 2000. zabilježeno je 24 slučaja BOB-a (19 u odraslih i 5 djece), u 5 od koji je azitromicin korišten zajedno s potencijalno hepatotoksičnim lijekovima (paracetamol i / ili NSAID) [69]. Tijekom tog perioda, broj recepata azitromicina premašio je 200 milijuna, pa je incidencija teških hepatotoksičnih reakcija bila manja od 0,01 slučaja na 100.000 recepata (manje od 1 slučaja po 10.000.000 recepata). Nema podataka u WHO bazi podataka (VigiBase) ozbiljnih BOB-a kod djece i adolescenata koji su primali azitromicin [54]. Treba napomenuti da analiza ove baze otkriva samo dva makrolida, čija je upotreba bila povezana s hepatotoksičnosti kod osoba mlađih od 18 godina, eritromicina i josamicina.

Web stranica FDA (http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittee/CommissionsMeetingMaterials/PediatricAdvisoryCommittee/UCM204775.pdf) također sadrži dokument koji analizira nepoželjne učinke azitromicina u djece i adolescenata tijekom razdoblja nakon marketinga. Analiza se temelji na podacima AERS sustava, koji prima poruke od proizvođača lijekova, medicinskih i farmaceutskih radnika i pacijenata. U razdoblju od 10. lipnja 2005. do 30. rujna 2009. godine, AERS je primio izvješća o tri slučaja ozbiljnih BOB-a kod djece koja su primila azitromicin u kojem je bila potrebna transplantacija jetre, ali nije bilo moguće dokazati uzročnu vezu s lijekom u bilo kojem od toga, budući da su svi bolesnici imali druge čimbenike koji bi mogli biti uzrok BOB-a, uključujući kronično zatajenje srca, korištenje drugih lijekova s ​​hepatotoksicnim učinkom i akutni virusni hepatitis.

Ostali makrolidi zbog rijetke upotrebe slabo su proučavani u farmakokepidemiološkim studijama, ali njihova upotreba također opisuje BOB, uključujući i one ozbiljne [71-73].

Među spojevima povezanim s makrolidom, jedina je zabrinutost u smislu rizika od hepatotoksičnosti jedini predstavnik ketolid telitromicinske skupine. Blagi i umjereni porast razine ALT tijekom upotrebe ovog lijeka zabilježen je u fazi ispitivanja prije marketinga. Konkretno, u kliničkim ispitivanjima faze III, značajno je češće zabilježeno povećanje razine ALT u skupini bolesnika koji su primali telitromicin nego u placebo skupini. Pri korištenju lijeka u medicinskoj praksi zabilježene su ozbiljne hepatotoksične reakcije, uključujući one koje su zahtijevale transplantaciju jetre i bile su smrtonosne. Na temelju analize podataka poslije marketinga sadržanih u FDA bazi podataka, učestalost izvješća o zatajenju jetre s telitromicinom izračunata je, što je 167 slučajeva na 1 milijun osoba-godina [74]. Prema proizvođaču, telitromicin induciran hepatitis javlja se s učestalošću od 7 slučajeva na 10.000 bolesnika liječenih [75]. Analiza spontanih poruka koje ulaze u bazu podataka o nepoželjnim reakcijama FDA pokazale su da je rizik od hepatotoksičnosti uz uporabu telitromicina 82% veći nego kod uporabe drugih lijekova [76]. BOB uzrokovan telitromicinom karakterizira brz nastup simptoma, uključujući žuticu, povišenu temperaturu, bol u trbuhu te u nekim slučajevima ascite [10]. Od 42 nedavno prijavljenih slučajeva hepatotoksičnosti, žutica je razvijena u 25, hospitalizacija je bila potrebna u 32, a BOB (stupanj 4 i 5) dijagnosticiran je u 14, u jednoj je pacijentu provedeno transplantaciju jetre [77]. Kada je telitromicin ponovno uveden pacijentu koji je tijekom prethodnog liječenja imao neželjene učinke na jetru, razvio se recidiv akutnog hepatitisa [78]. U vezi s hepatoxicnošću u Sjedinjenim Državama i Europskoj uniji, uporaba lijeka ograničena je na slučajeve pneumonije stečene u zajednici čiji su patogeni otporni na druge antibiotike.

fluoroquinolones

Umjereno povećanje serumskog ALT-a smatra se grupnim učinkom fluorokinolona. Teški BOB, primijećeni tijekom primjene trovafloksacina i temafloksacina povučenog s tržišta, povezan je s prisutnošću difluorofenilnog radikala u njihovoj strukturi. Drugi fluorokinoloni, čak i kada se koriste u bolesnika s početnim bolestima jetre, uključujući dugotrajnu terapiju kao dio anti-tuberkuloznih režima, rijetko su izazvali izražene hepatotoksične reakcije [12, 79, 80]

S obzirom na veliku količinu konzumacije lijekova u ovoj skupini, vjeruje se da je učestalost hepatotoksičnih reakcija, naročito teška kod uporabe fluorokinolona vrlo niska [11]. Na primjer, prema farmakovigilanciji u Francuskoj, učestalost hepatitisa, nekroze i zatajenja jetre je manja od 1 slučaja na 5 milijuna recepata za levofloksacin [81]. Rizik hepatotoksičnih reakcija kod primjene moksifloksacina može biti veći. Podaci iz kliničkih ispitivanja i farmakovigilancije upućuju na povećanje razine jetrenih enzima u otprilike 1-5% bolesnika [82]. Literatura opisuje najmanje 9 smrtnih slučajeva zbog BOB-a pri korištenju ovog lijeka [10]. Slučajevi zatajenja jetre, uključujući one s fatalnim ishodima, opisani su uz upotrebu drugih fluorokinolona, ​​posebno ciprofloksacina i levofloksacina. Hepatocelularne lezije u primjeni hemifloksacina još nisu opisane, ali vjeruju da je to prije svega njegovo kratko zadržavanje na tržištu [10].

aminoglikozidi

Potencijal self-hepatotoksičnosti u aminogliklikozidima je nizak ili potpuno odsutan [10], međutim, postoje izvještaji o izoliranim slučajevima ozbiljnih BOB-a prilikom njihove uporabe [83]. Pacijenti s bolestima jetre povećavaju rizik od nefrotoksičnih reakcija aminoglikozida [84].

Tetraciklini i glicilcikli

Intravenska primjena visokih doza tetraciklina, kako je gore spomenuto, povezana je s visokim rizikom od hepatotoksičnosti, međutim, kada se uzima niske doze oralno, lijekovi ove skupine vrlo rijetko uzrokuju BOB. U jednoj studiji, učestalost BOB-a je bila 1 slučaj po 18 milijuna dnevnih doza, u drugom - 3,7 slučajeva na 100.000 potrošača ili 1.5 slučajeva na 100.000 recepata [23, 85]. Tipična lezija jetre uzrokovana visokim intravenoznim dozama je mikrovskularna steatoza, a niske oralne doze su kolestaza [10]. Minociklin, neregistriran u Ruskoj Federaciji, zajedno s nitrofurantoinom, najčešće među antibakterijskim lijekovima uzrokuje kronični autoimuni hepatitis [86].

Uz uporabu nedavno pojavio na tržištu predstavnik skupine gliciciklinskih skupina blizu tetraciklina, tigeciklin BOB još nije opisan [10].

Sulfonamidi i ko-trimoksazol

Sulfonamidi i ko-trimoksazol mogu uzrokovati kolestazu i nekrozu jetrenih stanica. U studiji slučaja, omjer šansi za razvoj BOB-a i sulfonamida iznosio je 11,4, broj hospitalizacija u milijunima pacijenata koji su primili 10-dnevni tretman bio je 4,8 slučajeva [56]. Najviše hepatotoksičnog lijeka ove skupine je sulfasalazin [10]. Prema rezultatima britanske studije, učestalost nuspojava od jetre kada se koristi je 1 po 1000 konzumenata i slična je onoj za amoksicilin / klavulanat [23]. Većina hepatotoksičnih reakcija sulfonamida je blaga i samoodlučajna unutar nekoliko tjedana nakon uzimanja, no opisane su ozbiljne nuspojave, uključujući slučajeve fulminantnog zatajenja jetre kada je razvijen ko-trimoksazol [87, 88]. Rizik hepatotoksičnih reakcija sulfonamida je veći u sporim acetilatorima [89].

linkozamida

Najčešće proučavan lijek u skupini linkozamida je klindamicin. Karakterizira ga mješoviti tip oštećenja jetre [10]. U 50% bolesnika opaža se asimptomatski porast razine ALT, koji se vraća u normalu, usprkos kontinuiranom liječenju [2]. Teški Bob se rijetko opaža [90].

oksazolidinona

S dugogodišnjim liječenjem linzolidom, opisan je jedan slučaj teškog zatajenja jetre i mliječne acidoze, a mikrobična steatoza otkrivena je tijekom biopsije jetre [91]. Ta oštećenja povezana su s disfunkcijom mitohondrija pod utjecajem lijeka [92].

nitrofurani

Najznačajniji lijek u ovoj skupini je nifurantoin. Može uzrokovati akutni (kolestatični ili granulomatozni) hepatitis [56] ili kronični autoimuni hepatitis s formiranjem antinuklearnih protutijela, protutijela na glatke mišiće, hipergammaglobulinemija i tipični histološki uzorak [86]. Učestalost BOB-a je niska - oko 0,0003% [2]. Jedan od glavnih čimbenika rizika smatra se dugotrajna upotreba lijeka (više od 10 dana). Prognoza je općenito dobra, u pravilu ukidanje lijeka dovodi do brzog poboljšanja. Hepatoksidne reakcije opisane su uglavnom kod žena, ali to se pripisuje dominantnoj primjeni nitrofurantoina za prevenciju i liječenje nekompliciranih infekcija mokraćnog sustava u ovoj skupini bolesnika.

Ostali antibakterijski lijekovi

Hiperbilirubinemija je najčešći nuspojava s produljenom upotrebom fuzidinske kiseline [93]. Može uzrokovati kolestatske reakcije ovisne o dozi, osobito kada se primjenjuju intravenozno. Na temelju tih lezija može se nalaziti dva mehanizma kršenja izlučivanja žuči pod utjecajem lijeka [94].

Derivati ​​nitroimidazola, uključujući najčešće korištene lijekove u ovoj skupini, metronidazola, iznimno su rijetko povezani s hepatotoksičnošću, posebno teškim. U dostupnoj literaturi postoji samo jedno izvješće o razvoju fulminantne insuficijencije jetre kada se koristi u mladoj ženi s žuticom s poviješću primanja ovog lijeka [95], kao i četiri izvješća o umjerenom ili teškom hepatotoksičnosti, uključujući slučaj koji zahtijeva transplantaciju jetre zbog masovne subakute nekroze, u bolesnika koji su primali kombinirani lijek metronidazol i spiramicin [73].

Pri korištenju kloramfenikola opisani su rijetki slučajevi kolestaze i žutice. Budući da je upotreba lijeka tijekom nekoliko desetljeća strogo ograničena u većini zemalja zbog ozbiljnih hematoloških reakcija, nije moguće procijeniti rizik svojih hepatotoksičnih reakcija u farmakokepidemiološkim studijama provedenim uglavnom u Sjevernoj Americi i zapadnoj Europi. Kloramfenikol je inhibitor mikrosomskih enzima jetre, pa se rizik od hepatotoksičnosti može povećati zbog interakcija lijekova.

Detaljniji opis hepatotoksičnih reakcija kod upotrebe antibakterijskih sredstava prikazan je u tablici. (vidi tablicu "Frekvencija i svojstva hepatotoksičnih reakcija uzrokovanih najčešće korištenim antibakterijskim sredstvima [10]" na str. 32-33).

Stoga, antibakterijski lijekovi, unatoč relativno niskoj učestalosti hepatotoksičnih reakcija, naročito ozbiljnih, općenito mogu biti uzrok BOB-a. Pri propisivanju antibiotika potrebno je uzeti u obzir čimbenike rizika, uključujući one koji su karakteristični za specifične lijekove (vidi tablicu "Učestalost i svojstva hepatotoksičnih reakcija uzrokovanih najčešće korištenim antibakterijskim sredstvima [10]" na stranicama 32-33). U mnogim slučajevima, hepatotoksične reakcije antibiotika su idiosinkratske prirode i ne mogu se predvidjeti, dakle, prije nego što se utvrdi genetski čimbenici koji pridonose njihovu razvoju i da su farmakogenetski testovi dostupni za rutinsku upotrebu, glavna mjera prevencije za teške BOB je budnost liječnika i pacijenata znakove hepatotoksičnosti i, ukoliko se pojave, brzo uklanjanje lijeka [10].

književnost

  1. Andrade R.J., Lucena M.I., Fernandez M.C. et al. Liječenje inducirane ozljede jetre: registar antagoniziran tijekom 10-godišnjeg razdoblja // Gastroenterologija. 2005; 129: 512-21.
  2. Leitner J.M., Graninger W., Thalhammer F. Hepatotoksičnost antibakterijskih sredstava: Pathomechanisms and clinical // Infekcije. 2010; 38: 3-11.
  3. Mengoli, M., Parmeggiani, D., Mengoli, M.C. et al. Hepatotoksičnost uzrokovana lijekom: klinička i biokemijska svojstva 26 bolesnika // Recenti Prog Med. 2011, lip; 102 (6): 253-260.
  4. Biour M., Jaillon P. Liječenje jetre uzrokovanih lijekovima. Pathol Biol (Pariz). 1999; 47: 928-937.
  5. Bell L. N., Chalasani N. Epidemiologija idiosinkrazijskog induciranog ozljeda jetre // Dispepsija semina. 2009; 29 (4): 337-347.
  6. Robles, M., Toscano, E., Cotta, J. et al. Toksičnost jetre inducirana antibioticima: mehanizmi, klinička svojstva i procjena uzročnosti // Curr Drug Saf. 2. srpnja 2010.; 5 (3): 212-222.
  7. Petronijević M., Ilić K., Suzuki A. Hepatotoksičnost uzrokovana lijekom: podaci iz baze podataka srpske farmakovigilancije // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011, tra; 20 (4): 416-423.

Za ostatak popisa literature molimo kontaktirajte urednika.

E. A. Ushkalova *, doktor medicine
E. A. Korovyakova **, kandidat medicinskih znanosti, izvanredni profesor

* FSBI SC AgiP dobio je ime po akademiku V.I Kulakovu iz Ministarstva zdravstva i socijalnog razvoja Ruske Federacije,
** RUDN, Moskva

MEDUZHASTIKI

Lijekovi za ubijanje jetre

Jetra pada ne samo kod alkoholičara. Kronični hepatitis, masna infiltracija, ciroza, oteklina jetre, pa čak i komplikacija jetre mogu utjecati na potpuno zdravo čovjeka - samo se mora piti nesretni, hepatotoksični lijek.

Popis lijekova koji uništavaju jetru ima više od 1000 lijekova. Ima poznatu aspirinu i fluconozol s ibuprofenom, pa čak i vitaminom A.

Svi hepatotoksični lijekovi (vidi popis u nastavku) mogu se podijeliti u dvije skupine:

Prvi, duži i duži za uzimanje - što je još gore (na primjer, aspirin, paracetamol). No, njihov negativni učinak je vrlo predvidljiv.

Drugi se može uzeti jednom i uništiti jetru zauvijek. Teško je predvidjeti, jer previše faktora može utjecati, uključujući genetske i okolišne čimbenike. Posebno nepredvidljiv učinak novih lijekova, od kojih je prošlo manje od 5 godina.

Oštećenje lijeka jetre može se pratiti testovima krvi: razina transaminaze AST, ALT, GGTP, bilirubina se povećava. Znakovi žutice mogu se pojaviti usijanjem očiju i kože očiju te zamračivanjem urina.

Stoga, uzimanje tih lijekova trebalo bi redovito testirati i pratiti jetru.

Osim toga, postoje čimbenici koji znatno povećavaju vaše šanse za ostanak bez jetre nakon uzimanja hepatotoksičnih lijekova:

  • Alkohol i cigarete povremeno povećavaju hepatotoksičnost svih lijekova, čak i potpuno bezopasni.
  • Ženski spol Jetra kod žena mnogo je češće uništena djelovanjem lijekova nego kod muškaraca.
  • Djeca i starost. Na primjer, aspirin se NE treba dati djeci.
  • Prekomjerna tjelesna težina.
  • Genetska osjetljivost na poremećaje metabolizma lijeka u jetri.
  • Prekoračenje doze gotovo uvijek povećava razmjerno toksični učinak lijeka na jetru.
  • Dugotrajna uporaba.
  • HIV infekcija i prisutnost hepatitisa C.
  • Istodobna uporaba nekoliko lijekova koji loše međusobno komuniciraju.
  • Autoimune bolesti kao što su lupus erythematosus, reumatoidni artritis.
  • Recepcija na prazan želudac.
  • Bolesti bubrega.

Ako ste imali ili imate hepatitis (A, B, C), tada imate rizik od hepatitisa uzrokovanog lijekom! Posebno biste trebali paziti na izbor lijekova.

Što će vam pomoći u spašavanju jetre?

- Odbijanje lijeka, ako njegov prijem nije vrlo razumno. Mislite 150 puta prije nego pijete paracetamol i dajte Panadol bebi - pokazuje hepatotoksičnost čak iu terapijskim dozama. Pažljivo s sredstvima dlake: ne mogu piti bez savjetovanja s liječnikom i nekontrolirano.

- Pažljivo pročitajte napomenu prije uzimanja lijeka za kontraindikacije, učinke na jetru i interakcije s drugim lijekovima. U tom smislu, liječnicima se ne smije računati - poznaju farmakologiju ukratko, a češće propisuju ono što su sami vidjeli u oglasu ili čiji je med. Predstavnik ih je obećao više.

-Razmotrite hepatotoksične čimbenike.

-Nemojte nikada piti lijek s sokom, osobito jabukom, grejpom ili narančinom.

Pažljivo pročitajte popis hepatoxic droga (to se stalno ažurira).

Učinkovito liječenje hepatitisa

Poznato je da mnogi farmakološki lijekovi imaju takozvani dvostruki učinak. S jedne strane, oni se učinkovito suočavaju s bolestom, s druge strane - oni negativno utječu na funkcioniranje mnogih organa, posebice jetre. Stoga, nakon dugotrajne ili nerazumne upotrebe, na primjer, citostatika, antibiotika ili nekih drugih lijekova, rizik i vjerojatnost nastanka hepatitisa je visoka. Dijagnoza i učinkovito liječenje hepatitisa lijekova zahtijevaju temeljiti pristup.

Bez prikladnog liječenja, dugotrajno oštećenje jetre uzrokovano lijekovima može dovesti do fibroze jetre, ciroze jetre, tumora jetre ili zatajenja jetre. Liječenje hepatitisa induciranog lijekom provode stručnjaci multidisciplinarne medicinske klinike EXCLUSIVE na osnovi vlastite dnevne bolnice ili, ako je to pacijent želi, na ambulantnoj osnovi. U procesu terapije, hepatolozi koriste sigurnu za pacijenta i najučinkovitije metode liječenja i odgovarajuće lijekove, što osigurava pozitivan rezultat u najkraćem mogućem roku.

Ograničena ponuda iz EXCLUSIVE klinike

Ako želite podvrgnuti terapiji s ORIGINAL pripremom.

Sovaldi ™ / Sovaldi (Sofosbuvir 400 mg)

od proizvođača Gilead Sciences Ayelend JUS, Carrigtohill, Co Cork, Irska,
To znači našu ponudu za vas!

Izvorni Sovaldi ™ / Sofosbuvir 400 mg
po cijeni je 3 puta niža od cijene ljekarne u Rusiji!

Ova cijena, jer rok trajanja lijeka završava u veljači 2019
a rok za započinjanje terapije je studeni 2018. godine.

Popis hepatotoksičnih lijekova

Posljedice indukcije i suzbijanja enzima

Kao rezultat indukcije enzima kod štakora tretiranih fenobarbitalom, primjena ugljikovog tetraklorida uzrokovala je izraženu nekroznu zonu 3.

Potrošnja alkohola znatno povećava toksičnost paracetamola: značajna oštećenja jetre je moguća pri uzimanju samo 4-8 g lijeka. Očito, razlog za to je indukcija alkohola P450-3a (P450-II-E1), koja ima važnu ulogu u formiranju toksičnih metabolita. Osim toga, uključen je u oksidaciju nitrozamina u alfa položaju. Teoretski, to može povećati rizik od razvoja raka u bolesnika s alkoholizmom. Cimetidin, koji suprimira aktivnost oksidaza P450 sustava, koji imaju mješovitu funkciju, smanjuje hepatotoksični učinak paracetamola. Omeprazol djeluje slično. Visoke doze ranitidina također smanjuju metabolizam paracetamola, dok niske doze povećavaju hepatotoksičnost.

Uzimanje lijekova koji induciraju mikrosomalne enzime, kao što je fenitoin, dovodi do porasta serumskih GGTP razina.

Gljive roda Amanita

Smetnje raznih Amanita gljiva, uključujući A. phalloides i A. vema, mogu dovesti do akutnog zatajenja jetre. Tijekom bolesti može se podijeliti u 3 faze.

  • Stadij I započinje 8-12 sati nakon pojave gljiva i manifestira ga mučnina, spastični bolovi u trbuhu i tekuća stolica u obliku rižinog bujona. Traje 3-4 dana.
  • Stadij II karakterizira uočljivo poboljšanje stanja pacijenata.
  • U fazi III razvija se distrofija jetre, bubrega i središnjeg živčanog sustava masovnim uništenjem stanica. U jetri se izražava naglašena nekroza zone 3 u odsustvu značajne upalne reakcije. U kobnim slučajevima opaža se masna jetra. Usprkos teškim oštećenju jetre, moguće je oporavak.

Toksin gljiva phalloidin potiskuje polimerizaciju aktina i uzrokuje kolestazu. Amanitin inhibira sintezu proteina inhibiranjem RNA.

Liječenje se sastoji u održavanju funkcije vitalnih organa svim mogućim sredstvima, uključujući hemodijalizu. Postoje izvještaji o uspješnom presađivanju jetre.

salicilate

Bolesnici koji primaju salicilate za akutnu reumatsku groznicu, reumatoidni artritis mladenački, reumatoidni artritis kod odraslih i sustavni lupus eritematosus mogu razviti akutni oštećenje jetre, pa čak i kronični aktivni hepatitis. Oštećenja jetre razvijaju se čak i pri niskim razinama serumskog salicilata (ispod 25 mg%).

kokain

U akutnom opijanju kokaina i rabdomiolize, biokemijski znakovi oštećenja jetre pojavljuju se u 59% pacijenata.

Histološki pregled jetre otkriva nekroznu zonu 1, 2 ili kombinaciju s malom padom pretilosti zone 1.

Hepatotoksični je metabolit norkokain nitroksid, koji nastaje N-metiliranjem kokaina uz sudjelovanje citokroma P450. Vrlo reaktivni metaboliti oštećuju jetru kroz peroksidaciju lipida, stvaranje slobodnih radikala i kovalentno vezanje na proteine ​​jetre. Hepatotoksičnost kokaina raste s unosom induktora enzima, kao što je fenobarbital.

hipertermija

Toplotni udar je popraćen oštećenjem hepatocita, koji je u 10% slučajeva teški i može dovesti do smrti žrtve. Histološko ispitivanje otkriva izraženu masnu infiltraciju malih masnoća, stazu krvi, kolestazu (ponekad ductalnu), hemosiderozu i sinusoidnu infiltraciju s primitivnim stanicama. U slučajevima s kobnim ishodom, izražava se dilatacija venula portala. U biokemijskim studijama može doći do povećanja bilirubina, transaminazne aktivnosti i smanjenja razine protrombina i albumina u serumu. Šteta se razvija zbog hipoksije i izravnog učinka povišene temperature. Neke promjene mogu biti povezane s endotoksemijom. Pretilost povećava rizik od oštećenja jetre.

Toplinski udar tijekom fizičkog napora karakterizira kolaps, konvulzije, arterijska hipertenzija i hiperpirikacije. Može biti komplicirano rabdomiolizom i oštećenjem cerebelarnih neurona. U svrhu liječenja provode se hipotermija i rehidracija. Možda je potrebno presađivanje jetre.

3,4-metilendioksimetamfetamin (ekstaza) može uzrokovati maligni sindrom hipertermije s nekroznom hepatocita nalik virusnom hepatitisu. Možda će biti potrebna transplantacija jetre.

hipotermija

Iako eksperimentalne životinje s hipotermijom otkrivaju značajne promjene u jetri, kod ljudi su beznačajne. Mala je vjerojatnost ozbiljnih oštećenja jetre pri izloženosti niskim temperaturama.

opekline

U roku od 36-48 sati nakon opeklina, promjene jetre razvijaju, nalik na sliku u slučaju trovanja ugljikovim tetrakloridom. Uz njih dolazi do manjih promjena u biokemijskim parametrima funkcije jetre.

Nekroza hepatocita zone 1

Morfološke promjene podsjećaju na sliku kada je zona 3 oštećena, ali uglavnom ograničena na zonu 1 (periportal).

Željezni sulfat

Slučajni unos velikih doza željeznog sulfata dovodi do koagulacijske nekroze hepatocita zone 1 s nukleopiknosom, karyoreesis u odsutnosti ili slabosti upale.

fosfor

Crveni fosfor je relativno netoksičan, ali je žuti fosfor iznimno toksičan - čak i 60 mg može biti kobno. Žuti fosforni prašak koji se koristi za ubijanje štakora ili za stvaranje krekera uzima se slučajno ili za samoubilačke svrhe.

Otrovanje uzrokuje akutnu iritaciju želuca. Fosfor se nalazi u praonicama. Udišući bolesni zrak ima karakterističan miris češnjaka, a fekalne mase često fosforiziraju. Žutica se razvija 3-4. Dana. Otrovanje se može dogoditi fulminantno s razvojem komete i smrti u roku od 24 sata ili, češće, tijekom prvih 4 dana.

U biopsiji jetre otkriva se nekroza zone 1 s velikim i srednjim padom masne infiltracije. Upala je minimalna.

Oko polovice slučajeva završava s oporavkom, uz potpunu obnovu funkcije jetre. Ne postoji specifičan tretman.

Mitohondrijske citopatije

Toksični učinak nekih lijekova uglavnom utječe na mitohondrije i sastoji se u suzbijanju aktivnosti enzima dišnih lanaca. Klinički to se očituje povraćanjem i letargijom pacijenta. Razvijaju se mliječna kiselina, hipoglikemija i metabolička acidoza. Beta-oksidacija masnih kiselina u mitohondrijima prati razvoj malih kap masnih infiltracija. Elektronska mikroskopija otkriva mitohondrijsko oštećenje. Toksična oštećenja obuhvaćaju mnoge organe.

Natrijev valproat

Oko 11% pacijenata koji su primali natrij valproat pokazuju asimptomatski porast aktivnosti transaminaze, što se smanjuje uz smanjenje doze ili povlačenje lijeka. Međutim, ozbiljnije hepatičke reakcije mogu se razviti do smrtonosnog ishoda. Uglavnom djeca i mladi ljudi pate od 2,5 mjeseca do 34 godine, u 69% slučajeva starost pacijenata ne prelazi 10 godina. Često su muškarci pogođeni. Pojava prvih simptoma se opaža unutar 1 - 2 mjeseca nakon početka unosa droga i ne pojavljuje se nakon 6-12 mjeseci liječenja. Prve manifestacije uključuju povraćanje i oštećenje svijesti, uz hipoglikemiju i poremećaje zgrušavanja krvi. Osim toga, moguće je identificirati i druge znakove karakteristične za minijaturni sindrom pretilosti.

Biopsija otkriva malu pretilost, uglavnom u zoni 1. U zoni 3 zabilježena je nekroza hepatocita različite težine. Elektronska mikroskopija otkriva mitohondrijsko oštećenje.

Poremećaj mitohondrija, posebice beta-oksidacija masnih kiselina, uzrokuje sam natrij valproat ili njegovi metaboliti, osobito 2-propilpentanoična kiselina. Poliparmatika, vjerojatno induciranjem enzima, povećava vjerojatnost kobnog toksičnog oštećenja jetre kod male djece. Porast razine amonijaka u krvi zabilježen u ovom slučaju ukazuje na suzbijanje enzima ciklusa ureje u mitohondrijima. Natrijev valproat inhibira sintezu uree, čak iu zdravih ljudi, uzrokujući hyperammonium. Teške reakcije na lijek mogu biti uzrokovane kongenitalnom insuficijencijom enzima cikličkog ciklusa, što, međutim, nije dokazano. Ipak, postoji poruka o pacijentu s kongenitalnom insuficijencijom karbamoil transferaze, koji je umro nakon uzimanja valproat natrija.

tetraciklini

Tetraciklini inhibiraju proizvodnju transportnih proteina koji osiguravaju uklanjanje fosfolipida iz hepatocita, što dovodi do razvoja masne jetre.

Opisane su smrti trudnica iz hepatičnog i bubrežnog zatajenja koje su se razvile nakon intravenske primjene velikih doza tetraciklina u liječenju pijelonefritisa. Osim toga, razvoj akutne masne jetre kod trudnica povezan je s unosom tetraciklina. Iako se oštećenje jetre vjerojatno razvija samo uz intravenoznu primjenu velikih doza tetraciklina, treba izbjegavati upotrebu ovih lijekova u trudnica.

Analozi nukleozida s antivirusnim djelovanjem

U kliničkim ispitivanjima lijeka FIAU (fluorirani derivat piridinskih nukleozida, izvorno predloženih za liječenje AIDS-a) u bolesnika s kroničnim hepatitisom B, dobiveni su žalosni rezultati. Nakon 8-12 tjedana, dobrovoljci su razvili zatajenje jetre, mliječnu kiselinu, hipoglikemiju, koagulopatiju, neuropatiju i zatajenje bubrega. Od toga, 3 pacijenta je umrlo od višestrukog zatajenja organa, 4 pacijenta je trebalo presađivanje jetre, u kojem je 2 umrlo. Biopsija jetre otkrila je malu pretilost i mitohondrijsku štetu. Mehanizam ozljede vjerojatno je ugradnja FIAU umjesto timidina u mitohondrijski genom.

U liječenju pacijenata s AIDS-om didanozinom opisan je razvoj fulminantnog hepatitisa s teškom laktičkom kiselinom. Neke nuspojave zidovudina i zalcitabina vjerojatno su povezane sa supresijom sinteze DNA u mitohondrijima. Lamivudin, nukleozidni analog koji je trenutno podvrgnut kliničkim ispitivanjima u bolesnika s hepatitisom B, lišen je ozbiljnog toksičnog učinka i ne inhibira replikaciju mitohondrijske DNA u intaktnim stanicama.

steatohepatitisa

Reakcija, nazvana bezalkoholni steatohepatitis, histološki nalikuje akutnom alkoholnom hepatitisu; ponekad elektronska mikroskopija otkriva znakove lizosomske fosfolipidoze. Za razliku od istinskog alkoholnog hepatitisa, Mallory hijalinska tijela nalaze se u zoni 3.

Perhexylin Maleate

Perheksilin maleat, analgetik koji se trenutno ne koristi, uzrokuje histološke promjene u jetri koje nalikuju akutnom alkoholnom hepatitisu. Oštećenje je uzrokovano odsutnošću kod pacijenata gena koji osiguravaju oksidaciju debrisoquina. Ovaj nedostatak dovodi do nedostatka reakcije monooksidaze u jetrenim mikrosomima.

amiodaron

Antiaritmički lijek amiodaron može uzrokovati toksičnu oštećenja pluća, rožnice, štitnjače, perifernih živaca i jetre. Kršenje biokemijskih parametara funkcije jetre opažena je u 15-50% pacijenata.

Toksični oštećenje jetre obično se razvija više od godinu dana nakon početka liječenja, ali se može primijetiti tijekom prvog mjeseca. Širok spektar kliničkih manifestacija: od izoliranog asimptomatskog povećanja transaminazne aktivnosti do fulminantnog hepatitisa s smrtonosnim ishodom. Hepatotoksično djelovanje obično se manifestira povećanom aktivnošću transaminaze i rijetko žuticom. U slučaju asimptomatskog tijeka, oštećenje jetre otkriva se samo rutinskim biokemijskim pregledom krvi; jetra se ne povećava uvijek. Možda je razvoj naglašene kolestaza. Amiodaron može uzrokovati fatalnu ciroznu jetru. Njegov toksični učinak može se očitovati i kod djece.

Amiodaron ima veliki volumen raspodjele i dugi T1/2, stoga, povišena razina krvi nakon prestanka može se održavati već mjesecima. Amiodaron i njegov glavni metabolit, N-deetilamidaron, mogu se naći u tkivu jetre nekoliko mjeseci nakon zaustavljanja. Vjerojatnost razvoja i jačina nuspojava ovise o koncentraciji lijeka u serumu. Dnevna doza amiodarona mora se održavati u rasponu od 200-600 mg.

Amiodaron je jodiran i to dovodi do povećanja gustoće tkiva na CT scansima. Međutim, ne odgovara stupnju oštećenja jetre.

Histološke promjene nalikuju akutnom alkoholnom hepatitisu s fibrozom, a ponekad i izrazitom proliferacijom malih žučnih kanala. Možda je razvoj ozbiljne ciroze. Elektronska mikroskopija otkriva lamelarnu tijela lizosoma napunjenih fosfolipidima i sadrži mijelinske figure. Kada se liječe amiodaronom, oni se uvijek nalaze i pokazuju samo kontakt s lijekom, a ne opijenost. Kad su izloženi amiodaronom i deetilamidaronom na hepatocitnoj kulturi štakora, pojavili su se slični inkluzije. Povećani granularni makrofagi zone 3 s lizosomalnim tijelima, koji očito sadrže jod, mogu poslužiti kao raniji marker hepatotoksičnog učinka amiodarona. Moguće je da sam lijek ili njegov glavni metabolit inhibiraju lizosomalne fosfolipaze, koje osiguravaju katabolizam fosfolipida.

Slična fosfolipidoza može se razviti parenteralnom prehranom i trimetoprimom / sulfametoksazolom (septrin, bakterim).

Sintetski estrogeni

Liječenje raka prostate s velikim dozama sintetskih estrogena može uzrokovati sliku sličnu alkoholnom hepatitisu.

Antagonisti kalcija

Liječenje nifedipinom i diltiazemom može dovesti do razvoja steatohepatitisa, međutim, podaci o ovom pitanju nisu dovoljni.

amodiaquine

Amodiahin je antimalarijski lijek koji može izazvati reakciju jetre različite težine 4-15 tjedana nakon početka liječenja. Stupanj oštećenja jetre ovisi o dozi i trajanju lijeka. Trenutno, amodiakin se ne koristi za prevenciju malarije. U kulturi stanica sisavaca, lijek inhibira sintezu proteina.

Cvanamid

Cijanamid je inhibitor aldehid dehidrogenaze, koji se koristi za proizvodnju averzije alkoholu. U bolesnika koji su primali ovaj lijek, u odsustvu simptoma oštećenja jetre, biopsija je otkrila mutne staklene hepatocite u zoni 3, nalik stanicama koje sadrže HBsAg. Međutim, ti hepatociti nisu bili obojani s orceinom i bili su CHIC-pozitivni. Nakon zaustavljanja lijeka, nisu pronađeni.

fibroza

Fibrosis se razvija s većinom ljekovitih lezija jetre, ali samo s nekim je to prevladavajući simptom. Vlaknasto tkivo je pohranjeno u prostoru Disse i poremećuje protok krvi u sinusoidima, uzrokujući ne-cirotičnu portalnu hipertenziju i oštećenu funkciju hepatocita. Šteta je uzrokovana djelovanjem toksičnih metabolita lijekova i obično je lokalizirana u zoni 3; iznimka je metotreksat, koji utječe na zonu 1.

metotreksat

Oštećenje jetre tijekom liječenja metotreksatom uzrokovano je stvaranjem mikrosoma toksičnog metabolita koji uzrokuje fibrozu i na kraju dovodi do ciroze. Možda je razvoj primarnog raka jetre. Hepatotoksičnost se obično javlja s produljenom terapijom, kao što je za psorijazu, reumatoidni artritis ili leukemiju. U reumatoidnom artritisu rizik od toksičnog oštećenja jetre je niži nego kod psorijaze. Oštećenje jetre se rijetko manifestira klinički. Biopsija jetre obično otkriva reverzibilne promjene u dinamici, iako je u 3 od 45 bolesnika opaženo s reumatoidnim artritisom zabilježena teška oštećenja jetre. Ozbiljnost fibroze može varirati od minimalnog, bez kliničkog značaja do značajnog do ciroze, pri čemu lijek mora biti otkazan.

Ozbiljnost fibroze određena je doza lijeka i trajanje liječenja. Prihvaćanje na 5 mg s intervalom ne manje od 12 sati 3 puta tjedno (tj. 15 mg na tjedan) smatra se sigurnim. Biopsija jetre prije liječenja trebala bi obavljati samo pacijenti s visokorizičnih skupina koje konzumiraju značajne količine alkohola ili imaju povijest bolesti jetre. Transaminazna aktivnost slabo odražava prisutnost bolesti jetre, ali treba odrediti mjesečno; povećana transaminaza aktivnost je indikacija za biopsiju jetre. Biopsija jetre se također provodi na svim pacijentima koji uzimaju metotreksat tijekom 2 godine ili su primili ukupnu dozu lijeka koji je viši od 1,5 g.

Ultrazvučni pregled (ultrazvuk) omogućuje vam prepoznavanje fibroze i određivanje indikacija za zaustavljanje uzimanja metotreksata. Postoje izvještaji o transplantaciji jetre kod bolesnika s ozbiljnim oštećenjem jetre kod metotreksata.

Ostali citostatički lijekovi

Stupanj hepatotoksičnosti drugih citotoksičnih lijekova varira. Jetra ima iznenađujuće visoku otpornost na oštećenja s tim lijekovima, vjerojatno zbog male proliferativne aktivnosti i visoke sposobnosti detoksifikacije.

Citotoksični lijekovi u visokim dozama uzrokuju porast razine transaminaze. Metotreksat, azatioprin i ciklofosfamid uzrokuju nekrozu zona hepatocita 3, fibrozu i cirozu. Nakon tretmana s leukemijom s citostaticima, opažen je razvoj blage skleroze nekih portalnih područja, što je dovelo do pojave slike idiopatske portalne hipertenzije.

Veno-okluzivna bolest može biti povezana s liječenjem ciklofosfamidom, busulfanom ili rendgenskim zračenjem. Kod uzimanja citarabina razvija se kolestaza čija težina ovisi o dozi lijeka. Liječenje s azatioprinom može biti komplicirano razvojem hepato-kanalikularne kolestaze. Kod liječenja seksom ili anaboličkim steroidnim hormonima, opaženo je širenje sinusoida, pelioza i razvoj tumora jetre. Kod kombinirane upotrebe lijekova, njihov toksični učinak može biti poboljšan, na primjer, učinci 6-merkaptopurina poboljšani su doksorubicinom.

Dugotrajna upotreba citotoksičnih lijekova (bolesnici nakon transplantacije bubrega ili djece s akutnom limfocitnom leukemijom) dovode do kroničnog hepatitisa, fibroze i portalne hipertenzije.

arsen

Trovalentni organski spojevi arsena posebno su toksični. S dugogodišnjom liječenjem psorijaze s 1% arsenovim trioksidnim otopinom (Fowlerova otopina), opisana je razvoj portalne hipertenzije u odsutnosti ciroze. Akutno trovanja arsenom (vjerojatno u svrhu ubojstva) uzrokuje perinizirajuću fibrozu i veno-okluzivnu bolest.

U Indiji, arsen iz vode za piće i tradicionalne medicine može biti uzrok "idiopatske" portalne hipertenzije. U jetri se otkriva fibroza portalskih trakta i skleroza grana portalne vene. Opisan je razvoj angiosarkoma.

Vinil klorid

S dugogodišnjim industrijskim kontaktom s vinil kloridom razvija se hepatotoksična reakcija. U početku, scleroza portalne vene pojavljuje se u zoni 1, klinički očituje splenomegalija i portalna hipertenzija. Zatim se može razviti jetreni angiosarkom i pelioza. Rani histološki znakovi kontakta s vinil kloridom su žarišna hiperplazija hepatocita i fokalna miješana hiperplazija hepatocita i sinusoidnih stanica. Slijedeći ove promjene, razvija se subkapsularni portal i perisinusoidalna fibroza.

Vitamin A

Vitamin A se sve više koristi u dermatologiji, prevenciji raka, hipogonadizmu, kao i osobama s poremećenom prehranom. Znakovi opijanja pojavljuju se kada se uzimaju u dozi od 25 000 IU / dan tijekom 6 godina ili 50 000 IU / danu tijekom 2 godine. Zlouporaba alkohola povećava ozbiljnost opijenosti.

Znakovi opijenosti su mučnina, povraćanje, hepatomegalija, izmijenjeni biokemijski testovi i portalna hipertenzija. Ascites se mogu razviti zbog akumulacije eksudata ili transudata. Histološki je otkrio hiperplaziju stanica koje štite masnoće (Ito stanice) koje sadrže vakuole koji fluoresciraju u UV svjetlu. Možda je razvoj fibroze i ciroze.

Dionice vitamina A polako se metaboliziraju pa se nakon zaustavljanja liječenja može naći u jetri mnogo više mjeseci.

retinoidi

Retinoidi su derivati ​​vitamina A, koji se široko koriste u dermatologiji. Teška oštećenja jetre mogu uzrokovati etretinat, sličnu strukturu s retinolom. Hepatotoksični učinak također daju njegovi metaboliti acitretin i izotretinoin.

Vaskularna lezija

Kontracepcijska uporaba ili liječenje anaboličkim steroidima mogu biti komplicirani fokalnom ekspanzijom sinusoidnih zona zone 1. Pojavljuju se hepatomegalija i bolovi u trbuhu, a povećava se i aktivnost serumskih enzima. Hepatska arteriografija otkriva rastegnute, razrijeđene grane jetrene arterije i neujednačeni kontrast parenhima.

Prestanak hormona dovodi do obrnutog razvoja ovih promjena.

Sličan uzorak se opaža pri uzimanju azatioprina nakon transplantacije bubrega. Nakon 1-3 godine, pacijenti mogu razviti fibrozu i cirozu jetre.

peliosis

Ovom komplikacijom nastaju velike šupljine ispunjene krvlju, često obrubljene sinusnim stanicama. Neravnomjerno raspoređeni, imaju promjer od 1 mm do nekoliko centimetara. Oblikovanje šupljina može se temeljiti na prolasku eritrocita otkrivenih elektronskom mikroskopijom kroz endotelnu barijeru sinusoida, uz naknadni razvoj perinusnu fibroze.

Pelioza se opaža kod uzimanja oralnih kontraceptiva, u liječenju raka dojke s tamoksifenom i kod muškaraca kod uzimanja androgena i anaboličkih steroida. Pelioza nakon transplantacije bubrega je opisana. Osim toga, može se razviti i liječenjem danazolom.

Veno-okluzivna bolest

Male jetrene vene zone 3 su posebno osjetljive na toksičnu štetu, one razvijaju subendotelijalni edem i daljnju kolagenziranost. Po prvi put, bolest je opisana na Jamajci kao toksičnu štetu na najmanjim jetrenim žilama pirolizidinskim alkaloidima koji su sadržavali lišće plijesni, koji su bili dio nekih vrsta ljekovitog čaja. Kasnije je otkriven u Indiji, Izraelu, Egiptu, pa čak iu Arizoni. Njegov razvoj je povezan s potrošnjom pšenice, punom heliotropa.

U akutnom stadiju bolesti manifestira povećanje i nježnost jetre, ascitesa i blage žutice. Nakon toga, mogući su potpuni oporavak, smrt ili prijelaz na subakutnu fazu s hepatomegalijom i ponavljajućim ascitesom. U kroničnoj fazi razvija se ciroza, koja nema nikakvih osobitosti. Bolest se dijagnosticira pomoću biopsije jetre.

Azatioprin uzrokuje endotelitis. Dugotrajni unos azatioprina nakon transplantacije bubrega ili jetre popraćen je ekspanzijom sinusoida, pelioze, VOB-a i nodularne regenerativne hiperplazije jetre.

Liječenje citostatskim lijekovima, naročito ciklofosfamidom, azatioprinom, busulfanom, etopozidom, kao i ukupnom izloženošću u dozi većoj od 12 Gy, prati razvoj VOB-a. PSA se također može razviti s visokom dozom citostatske terapije nakon transplantacije koštane srži. Morfološki se karakterizira opsežna oštećenja zone 3, koja obuhvaća hepatocite, sinusoide, a posebno male venalne vene. Klinički, VOB manifestira žutica, povećanje i nježnost jetre, povećanje tjelesne težine (ascites). U 25% pacijenata je teška i dovodi do smrti unutar 100 dana.

Ozračivanje jetre. Jetra je vrlo osjetljiva na radioterapiju. Zračenje hepatitisa razvija se kada ukupna doza zračenja do jetre dosegne ili premašuje 35 Gy (10 Gy tjedno). Znakovi VOB pojavljuju se 1-3 mjeseca nakon prekida terapije. Oni mogu biti prolazni, ali u teškim slučajevima dovode do smrti od zatajenja jetre. Histološko ispitivanje otkrilo je hemoragije u zoni 3, fibrozu i obliteraciju jetrenih venula.

Zaključivanje jetrenih vena (Budd-Chiari sindrom) opisano je nakon uzimanja oralnih kontraceptiva, kao i liječenja azatioprinom nakon transplantacije bubrega.


Više Članaka O Jetri

Cholestasia

Što to znači ako se antitijela na hepatitis B nalaze u krvi?

Molekule proteina koje su sintetizirane u tijelu kao odgovor na invaziju virusa koji inficiraju jetru označeni su terminom "protutijela na hepatitis B".
Cholestasia

Čišćenje magnezijem jetre - priprema, metode čišćenja

Dan za danom mi se operemo, četkamo zube - u jednoj riječi, promatramo sebe. No, pri brigu o vanjskoj ljepoti, zaboravljamo na ljepotu unutarnjeg. Ali neuspjeh u radu nekog od tijela sustava, dovest će do pogoršanja općeg stanja.