Hepatski enzimi

Enzimi (enzimi) su specifični proteini koji su uključeni u biokemijske reakcije, mogu ubrzati ili usporiti njihov protok. Veliki broj takvih spojeva proizvodi se u jetri zbog svoje važne uloge u metabolizmu masti, proteina i ugljikohidrata. Njihova aktivnost određena je rezultatima biokemijske analize krvi. Takve su studije važne za procjenu stanja jetre i za dijagnozu mnogih bolesti.

Što je to?

Enzimski enzimi su skupina biološki aktivnih proteina koje mogu proizvesti isključivo stanice ovog organa. Oni mogu biti na unutarnjoj ili vanjskoj membrani, unutar stanica ili u krvi. Ovisno o ulozi enzima, oni su podijeljeni u nekoliko kategorija:

  • hidrolaze - ubrzavaju razdvajanje složenih spojeva u molekule;
  • sintetaze - sudjeluju u reakcijama sinteze složenih bioloških spojeva iz jednostavnih tvari;
  • transferaze - sudjeluju u transportu molekula kroz membrane;
  • oksidoreduktaze - glavni su uvjeti za normalni redoks reakcije na staničnoj razini;
  • izomeraze su neophodne za procese promjene konfiguracije jednostavnih molekula;
  • LiAZ - formiraju dodatne kemijske veze između molekula.

Hepatske enzimske skupine

Njihova funkcija u procesima staničnog metabolizma ovisi o lokalizaciji jetrenih enzima. Dakle, mitohondrije su uključeni u energijski metabolizam, granularni endoplazmatski retikulum sintetizira proteine, glatke masti i ugljikohidrate, na lizosomima postoje proteini hidrolaze. Svi enzimi koje proizvodi jetra mogu se otkriti u krvi.

Ovisno o tome što funkcioniraju enzimi i gdje se nalaze u tijelu, podijeljeni su u tri velike skupine:

  • Izlučivanje - nakon što lučenje jetrene stanice uđe u krv i nalazi se u maksimalnoj koncentraciji (čimbenici zgrušavanja krvi, kolinesteraze);
  • pokazatelj - normalno se nalaze unutar stanica i otpuštaju se u krv samo onda kada su oštećene i stoga mogu poslužiti kao pokazatelji o stupnju oštećenja jetre u svojim bolestima (ALT, AST i drugi);
  • izlučevine - dobivaju se od jetre sa žuči, a povećanje njihove razine u krvi ukazuje na kršenje ovih procesa.

Da bi dijagnosticirali stanje jetre, svaki je enzim važan. Njihova aktivnost određuje se u slučaju sumnje na glavne patologije jetre i procjenu stupnja oštećenja jetrenog tkiva. Kompletna slika također može zahtijevati dijagnozu probavnih enzima, enzima gastrointestinalnog trakta, pankreasa i žučnog trakta.

Enzimi koji određuju dijagnozu bolesti jetre

Krvna biokemija je važna faza u dijagnozi bolesti jetre. Svi patološki procesi u ovom organu mogu se pojaviti kod kolestaza ili citolize. Prvi je postupak kršenje odljeva žuči, kojeg izlučuju hepatociti. S ostalim poremećajima uništavanje zdravih staničnih elemenata nastaje pri otpuštanju njihovog sadržaja u krv. Prisutnost i količina jetrenih enzima u krvi mogu odrediti stupanj bolesti i prirodu patoloških promjena u organima hepatobilitarnog trakta.

Rezultati kolestije

Sindrom kolestaze (opstrukcija izlučivanja žuči) prati upalnu bolest jetre, narušenu izlučivanje žuči i patologiju žuči. Ovi fenomeni uzrokuju sljedeće promjene u biokemijskoj analizi:

Uzmite ovaj test i saznajte imate li problema s jetrom.

  • poboljšavaju se ekskretorni enzimi;
  • također su povećane komponente žuči, uključujući bilirubin, žučne kiseline, kolesterol i fosfolipide.

Izljev žuha može biti poremećen mehaničkim pritiskom na žučne kanale (upaljeno tkivo, tumore, kamenje), sužavanje njihovog lumena i drugih fenomena. Kompleks karakterističnih promjena u krvnim parametrima postaje osnova za detaljniju analizu stanja žučnog mjehura i žučnog trakta.

Indikatori citolize

Citoliza (uništenje hepatocita) može se pojaviti kod infektivnog i neinfektivnog hepatitisa ili trovanja. U tom slučaju, sadržaj stanica se oslobađa, a indikatorski enzimi pojavljuju se u krvi. To uključuje ALT (alanin aminotransferazu), AST (aspartat aminotransferazu), LDH (laktat dehidrogenazu) i aldolazu. Što je veći učinak ovih spojeva u krvi, to je veći stupanj oštećenja parenhima organa.

Određivanje alkalne fosfataze

Alkalna fosfataza, koja se nalazi u krvi, može biti ne samo jetrenog podrijetla. Mala količina ovog enzima proizvodi koštana srž. Moguće je govoriti o bolesti jetre ako se istodobno poveća razina alkalnog fosfora i gama-GGT. Pored toga, može se otkriti porast bilirubina, što ukazuje na patologije žučnog mjehura.

Gamma-glutamil-transpcptidaza u krvi

GGT obično raste s alkalnom fosfatazom. Ovi indikatori ukazuju na razvoj kolestaza i mogućih bolesti bilijarnog sustava. Ako se ovaj enzim uzdiže izolirano, postoji rizik od manjih oštećenja jetrenog tkiva tijekom početnih faza alkoholizma ili drugih otrova. Kod ozbiljnijih patologija dolazi do istodobnog povećanja jetrenih enzima.

Transaminaze jetre (ALT, AST)

ALT (alanin aminotransferaza) je najspecifičniji jetreni enzim. Nalazi se u citoplazmi i drugim organima (bubrezi, srce), ali je u parenhimu jetre prisutan u najvišoj koncentraciji. Njegovo povećanje krvi može ukazivati ​​na različite bolesti:

  • hepatitis, opijenost oštećenjem jetre, ciroza;
  • infarkt miokarda;
  • kronične bolesti kardiovaskularnog sustava, koje se manifestiraju nekroza funkcionalnih područja tkiva;
  • ozljede, ozljede ili modrice mišića;
  • teškog pankreatitisa - upala gušterače.

AST (aspartat dehidrogenaza) nije samo u jetri. Također se može naći u mitohondrijima srca, bubrega i mišića skeleta. Povećanje ovog enzima u krvi ukazuje na uništavanje staničnih elemenata i razvoj jedne od patologija:

  • infarkt miokarda (jedan od najčešćih uzroka);
  • akutna ili kronična bolest jetre;
  • zatajenje srca;
  • ozljeda, upala gušterače.

Laktat dehidrogenaza

LDH se odnosi na citolitičke enzime. Nije specifična, tj. Ne samo u jetri. Međutim, njegova je odlučnost važna u dijagnozi sindroma žutica. U bolesnika s Gilbertovom bolesti (genetska bolest koja je popraćena kršenjem vezanja bilirubina), ona je unutar normalnog raspona. Za druge vrste žutica povećava se njegova koncentracija.

Kako odrediti aktivnost tvari?

Biokemijska analiza krvi za jetrene enzime jedna je od glavnih dijagnostičkih mjera. To će zahtijevati vensku krv skupljenu na prazan želudac u jutro. Tijekom dana prije studije potrebno je isključiti sve čimbenike koji mogu utjecati na funkcioniranje jetre, uključujući unos alkoholnih pića, masnih i začinjenih jela. U krvi odredite standardni skup enzima:

  • ALT, AST;
  • Alkalni štit;
  • GGT;
  • ukupni bilirubin i njegove frakcije (slobodne i vezane).

Na aktivnost jetrenih enzima mogu utjecati i određene skupine lijekova. Također se mogu normalno mijenjati tijekom trudnoće. Prije analize morate obavijestiti liječnika o uzimanju lijekova i kroničnih bolesti bilo kojih organa u povijesti.

Pravila za bolesnike različitih dobnih skupina

Za liječenje bolesti jetre potrebna je potpuna dijagnoza, koja uključuje biokemijski test krvi. U kompleksu se istražuje aktivnost enzima, budući da različiti pokazatelji mogu ukazivati ​​na različite poremećaje. Tablica prikazuje normalne vrijednosti i njihove varijacije.

Mikrosomalni enzimi to

Hepatolog → O jetri → Promjene jetrenih enzima u raznim patologijama, njihova dijagnostička vrijednost

Skupina proteina koji povećavaju aktivnost različitih metaboličkih procesa, nazvanih enzima.

Uspješne biološke reakcije zahtijevaju posebne uvjete - povišenu temperaturu, određeni tlak ili prisutnost određenih metala.

Enzimi pomažu u ubrzavanju kemijskih reakcija bez ispunjavanja ovih uvjeta.

Što su enzimi jetre?

Polazeći od njihovih funkcija, enzimi se nalaze unutar stanice, na staničnoj membrani, čine dio različitih staničnih struktura i sudjeluju u reakcijama unutar njega. Prema funkciji, postoje sljedeće skupine:

hidrolaze razgrađuju molekule tvari, sintetaze sudjeluju u molekularnoj sintezi, transferaze transportni dijelovi molekula, oksidoreduktaze utječu na reakcije oksidacijske redukcije u stanici, izomeraze mijenjaju konfiguraciju molekula, a lioze formiraju dodatne molekularne veze.

Rad mnogih enzima zahtijeva prisutnost dodatnih kofaktora. Njihovu ulogu izvode svi vitamini, elementi u tragovima.

Što su enzimi jetre?

Svaka stanica organelle ima svoj vlastiti skup tvari koje određuju njegovu funkciju u životu stanice. Enzimi metabolizma energije nalaze se na mitohondrijima, granularni endoplazmatski retikulum vezan je za sintezu proteina, glatki retikulum je uključen u metabolizam lipida i ugljikohidrata, lizosomi sadrže hidrolizne enzime.

Enzimi koji se mogu otkriti u krvnoj plazmi konvencionalno se dijele u tri skupine:

Secretory. Oni su sintetizirani u jetri i izlučeni u krv. Primjer su enzimi koagulacije krvi, kolinesteraza. Pokazatelj ili stanični (LDH, glutamat dehidrogenaza, kisela fosfataza, ALT, AST). Normalno, samo su tragovi njih pronađeni u serumu, otkad njihov intracelularni raspored. Oštećenje tkiva uzrokuje oslobađanje ovih enzima u krv, a broj njih može odrediti dubinu lezije. Izlučeni enzimi se sintetiziraju i izlučuju zajedno sa žučom (alkalna fosfataza). Kršenje tih procesa dovodi do povećanja njihove učinkovitosti u krvi.

Koji enzimi se koriste u dijagnozi

Patološke procese prate pojava kolestaze i sindroma citolize. Svaka od njih karakterizira vlastite promjene u biokemijskim pokazateljima serumskih enzima.

Kolestatički sindrom je kršenje izlučivanja žuči. Određuje se promjenom aktivnosti sljedećih pokazatelja:

povećanje ekskrecijskih enzima (alkalna fosfataza, GGTP, 5-nukleotidaza, glukuronidaza), povećanje bilirubina, fosfolipida, žučnih kiselina, kolesterola.

Citolitički sindrom sugerira uništavanje hepatocita, povećanu propusnost staničnih membrana. Stanje se razvija virusnom, otrovnom oštećenjem. Karakteristične promjene indikatorskih enzima - ALT, AST, aldolaza, LDH.

Alkalna fosfataza može biti i jetrene i koštane podloge. O kolestazi govori paralelno ustati GGTP. Aktivnost se povećava s tumorima jetre (žutica se možda neće pojaviti). Ako ne postoji paralelno povećanje bilirubina, možemo pretpostaviti razvoj amiloidoze, apscesa jetre, leukemije ili granuloma.

GGT raste istodobno s povećanjem alkalne fosfataze i ukazuje na razvoj kolestaze. Izolirano povećanje GGTP može biti kod zlouporabe alkohola kada nema grubih promjena u jetrenom tkivu. Ako se razvije fibroza, ciroza ili alkoholni hepatitis, razina drugih jetrenih enzima također se povećava.

Transaminaze su zastupljene ALT i AST frakcijama. Aspartat aminotransferaza se nalazi u mitohondrijima jetre, srca, bubrega i skeletnog mišića. Oštećenje njihovih stanica prati oslobađanje velikih količina enzima u krvi. Alanin aminotransferaza je enzim citoplazme. Apsolutna količina je mala, ali sadržaj hepatocita je najveći, u usporedbi s miokardom i mišićima. Stoga je povećanje ALT-a specifičnije za oštećenje jetrenih stanica.

Promjena omjera AST / ALT je značajna. Ako je 2 ili više, onda to označava hepatitis ili cirozu. Posebno su visoki enzimi promatrani u hepatitisu s aktivnom upalom.

Laktat dehidrogenaza je enzim citolize, ali nije specifičan za jetru. Može se povećati kod trudnica, novorođenčadi, nakon teških tjelesnih napora. Značajno povećava LDH nakon infarkta miokarda, plućne embolije, opsežnih ozljeda kod stiskanja mišića, s hemolitičkom i megaloblastičnom anemijom. Razina LDH temelji se na diferencijalnoj dijagnozi Gilbertove bolesti - sindrom kolestaze praćen je normalnim LDH indeksom. S drugim žuticama na početku LDH ostaje nepromijenjen, a zatim se povećava.

Analiza jetrenih enzima

Priprema za analizu počinje za 24 sata. Potrebno je potpuno eliminirati alkohol, a navečer ne jesti masnu i prženu hranu. Sat prije analize, nemojte pušiti.

Ujutro izvodite uzorkovanje venske krvi na prazan želudac.

Profil hepatije uključuje definiranje sljedećih pokazatelja:

ALT, AST, alkalna fosfataza, GGTP, bilirubin i njegove frakcije.

Također obratite pozornost na ukupni protein, razinu albumina, fibrinogen, pokazatelje glukoze, 5-nukleotidazu, ceruloplazmin, alfa-1-antitripsin.

Dijagnostika i norme

U tablici su prikazani normalni biokemijski parametri koji karakteriziraju rad jetre.

Što povećava jetreni enzimi u krvi

Jetra je jedna od najvećih žlijezda u ljudskom tijelu. Sudjeluje u metaboličkim procesima, čisti krv otrovnih i otrovnih tvari, kontrolira brojne biokemijske procese. Većina tih promjena dolazi zbog enzima koji su sintetizirani samom žlijezdom.

Hepatski enzimi (enzimi) održavaju konzistenciju u tijelu, djelujući nevidljivo ljudima. S razvojem patoloških stanja, razina jetrenih enzima se mijenja gore ili dolje, što je važna značajka i koristi se u diferencijalnoj dijagnozi.

Enzimske skupine

Temeljem karakteristika sinteze i djelovanja, svi jetreni enzimi su podijeljeni u nekoliko skupina:

  1. Pokazatelj. Ovi enzimi pokazuju prisutnost patologije organa u obliku uništavanja njegovih stanica. To uključuje AST (aspartat aminotransferazu), ALT (alanin aminotransferazu), GGT (gama-glutamiltransferazu), GDH (gluma dehidrogenazu), LDH (laktat dehidrogenazu). Prva dva enzima najčešće se koriste za dijagnostičke procese.
  2. Secretory (kolinesteraza, protrombinaza). Sudjelujte u podupiranju rada koaguliranog krvnog sustava.
  3. Ekskretor (reprezentativna - alkalna fosfataza). Je u sastavu komponenti žuči. Tijekom istraživanja, ovaj enzim pokazuje rad bilijarnog sustava.

ALT i AST

To su mikrosomalni enzimi jetre, čija razina kontrolira biokemijsku analizu krvi. AST je endogeni enzim proizveden unutar hepatocita. Sintetiziran je i stanice drugih organa, ali u manjim količinama (srce, mozak, bubrezi, crijevni trakt). Promjene u razini enzima u krvi ukazuju na razvoj bolesti, čak i ako još uvijek nema vidljivih simptoma.

ALT proizvodi stanice jetre, srčanog mišića, bubrega (malu količinu). Određuje se testom krvi paralelno s prvim enzimom. Važna dijagnostička točka je pojašnjenje omjera ALT i AST.

Razlozi za podizanje

Povećanje jetrenih enzima može biti beznačajno, koje proizlaze iz ingestije nekih lijekova ili akumulacije toksičnih tvari u tijelu, ili izražene, koje se javljaju tijekom razvoja bolesti.

Enzimi mogu biti povišeni tijekom dugotrajnog liječenja anestetičkim lijekovima, statinima (lijekovima koji se koriste za uklanjanje "lošeg" kolesterola iz tijela), sulfonamida, paracetamola. Agresivni čimbenici mogu biti pijenje alkohola i jedenje masne hrane. To uključuje dugotrajnu uporabu biljnih lijekova (ephedra, skullcap i trava senne mogu povećati razinu jetrenih enzima u uzorku krvi).

Ako se broj krvi za jetrene enzime povećava, to signalizira sljedeće patološke uvjete:

  • virusna upala jetre (hepatitis);
  • ciroza;
  • masna hepatoza jetre;
  • primarni maligni tumor jetre;
  • sekundarni tumorski procesi s formiranjem metastaza u žlijezdi;
  • upala gušterače;
  • infarkt miokarda;
  • infektivni miokarditis;
  • zatajenje srca.

Znakovi enzimskih pojačanja

Takve manifestacije ne moraju imati vizualne simptome ili biti popraćene brojnim žalbama pacijenta:

  • smanjena učinkovitost, konstantan zamor;
  • sindrom bolova u trbuhu;
  • poremećaj apetita;
  • svrbež kože;
  • vlažnost sklera i kože;
  • česte šupljine, nosa.

Izlučujući i sekretorni enzimi

Krvni test za enzime podrazumijeva ne samo procjenu razine svih poznatih ALT i AST, već i drugih enzima. Alkalna fosfataza, GGT imaju važnu dijagnostičku vrijednost. Razina tih enzima je izvan normalnog raspona u patologijama bilijarnog sustava, na primjer, kod bolesti žučnog kamenca, tumorskih procesa.

Zajedno s tim enzimima procijeniti brzinu bilirubina, što je pigment žuči. Rafiniranje njegovih brojeva važan je za kolecistitis, bolest žučnog kamenca, ciroza, Giardia, nedostatak vitamina B12, u slučaju trovanja alkoholnim pićima, toksičnih tvari.

Stope trudnoće

U razdoblju nošenja djeteta pojavljuje se niz promjena u ženskom tijelu. Njegovi organi i sustavi počinju raditi za dva, što se odražava ne samo u općem stanju, već iu laboratorijskim pokazateljima.

Razina ALT i AST tijekom trudnoće - do 31 U / l. Ako se toksemija razvija kod 28-32 tjedna nošenja djeteta, brojke se povećavaju. Prva dva tromjesečja mogu biti popraćena blagim nadmorskim visinama, što se ne smatra problemom jer opterećenje na jetri tijekom tog perioda postaje maksimum.

GGT pokazatelji - do 36 U / l. Može lagano porasti od 12 do 27 tjedana trudnoće, što je norma. Razina snažno raste u odnosu na pozadinu upalnih procesa jetre, patologije bilijarnog sustava, s gestacijskim dijabetesom.

Stupanj alkalne fosfataze - do 150 U / l. Aktivni rast fetusa od 20. tjedna do vremena isporuke uzrokuje povećanje broja enzima. Razina alkalne fosfataze se mijenja tijekom primanja velikih doza askorbinske kiseline, antibakterijskih lijekova, s nedostatkom kalcija i fosfora.

norma

Valjani pokazatelji glavnih važnih enzima navedeni su u tablici.

VIII. Biotransformacija LV. Mikrosomalni enzimi jetre

Biotransformacija - promjena u kemijskoj strukturi i fizikalnih svojstava lijeka pod djelovanjem tjelesnih enzima. Svrha: uklanjanje ksenobiotika pretvaranjem nepolarnih lipofilnih spojeva u polarne hidrofilne (ne reapsorbirane u pošetku)

• mikrosomna - povezana s malim subcelularnim fragmentima glatkih EPR mikrosoma, koji nastaju homogenizacijom jetrenog tkiva ili crijeva, bubrega, pluća, GM (manje);

• ne-mikrosomna - lokalizirana u citosolu, mitohondriji jetre, crijeva, bubrega, GM, kože, CO;

Metabolizam LV je podijeljen na: metaboličku transformaciju i biosintetiku (konjugaciju)

1) Metabolička transformacija: oksidacija, redukcija, hidroliza

Oksidacija: pod djelovanjem mikrosoma sustava enzima (mješovite funkcionalne oksidaze, glavna komponenta je citokrom P450 (hemoprotein s kisikom u sredini)). Reakcija se nastavlja uz sudjelovanje citokrom reduktaze i NADPH;

RH + O (2) + NADPH + H + => ROH + H (2) O + NADP +

Postoje razni citokromski izoenzimi, kombiniraju se u obitelji i sub-porodice i označeni su CYP1A1... neki su strogo specifični, neki nisu; najveća količina lijekova metabolizirana je u jetri uz sudjelovanje CYP3A4;

pod djelovanjem ne-mikrosomnih enzima:

MAO-A: dekaminacija kateholamina

alkohol dehidrogenaza: etanol -> acetaldehid

ksantin oksidaza: hidroksilacija purinskih baza

Oporavak: pridržavanje molekule LV H + ili uklanjanje O-

mikrosomalni enzimi (povrat kloramfenikola

ne-mikrosomna (obnova kloral hidrata, intestinalnih mesalazin reduktaza)

Hidroliza: dovodi do razgradnje esterskih, amidnih i fosfatnih veza

većina ne-mikrosomnih enzima (esteraza, amidaza, fosfataza-procain, benzokain)

mikrosomalni enzimi (amidaza - procainamid)

Rezultat metaboličke transformacije: smanjenje toksičnosti izvornih tvari, stvaranje aktivnih metabolita iz predlijekova (enalapril, valaciklovir), može biti stvaranje toksičnih spojeva (paracetamol, inaktivacija - glutation)

2) biosintetski transformacije: funkcionalne grupe molekula i njihovih metabolita LP ostataka spojeni endogene spojeve (glukuronska, sumporna kiselina, glutation, glicin) ili jako polarna kemijske skupine (acetil, metil). Reakcije se nastavljaju uz sudjelovanje mikrosomnih i ne-mikrosomnih enzima jetre i drugih tkiva (crijeva...), uglavnom transferaza.

glukuronska kiselina: uridin-di-fosfat-glukuronil-tf ima nisku specifičnost supstrata (mnogi lijekovi, bilirubin, tiroidni hormoni), žučni konjugati se izlučuju u crijeva.

sumporna kiselina: sulfo-tf uglavnom fenolni spojevi, kateholini, steroidni hormoni, tiroidni hormoni;

glutation: glutation-SH-S-tf u citosolu, reakcija s epoksidima, kinonima, metabolit otporan na paracetamol.

Rezultat biosintetske transformacije: smanjenje aktivnosti i toksičnosti lijeka (osim: minoksidil, morfin)

Čimbenici koji utječu na biotransformaciju:

• spol (sinteza mikrosomalnih enzima regulira androgeni => kod muškaraca, njihova aktivnost je viša, etanol, estrogeni, benzodiazepini se brže metaboliziraju)

• dob (aktivnost mikrosomalnih enzima doseže razinu norme za 1-6 mjeseci života, smanjenje starijih osoba)

• stanje tijela (bolest jetre, HF, dijabetes, hiper ili hipotiroidizam)

• prijema druge lijekove (induktori mikrosomalnog oksidacije: fenobarbiton i rifampin uzrokovati smanjenje terapeutskog učinka COC, kronične uzimanja alkohola, izoniazid uzrokuju porast paracetamol toksičnosti, inhibitori: cimetidina, makrolidi, azoli, ciprofloksacin uzrokuje smanjenje oksidacije varfarina, azoli za posljedicu porast nefrotokischeskogo učinak ciklosporina, omeprazol uzrokuje smanjenje učinkovitosti klopidogrela, furanokumarina sok od grejpa, također su induktori trave St. John's)

• genetski faktori (geni genetičkog polimorfizma citokroma P450 izozima, nedostatak acetil-t-p uzrokuje porast nuspojava prilikom primanja sulfonamide, izoniazid, neuspjeh R6 FDG eritrocita prilikom primanja sulfonamide, kloramfenikol, hemolitička anemija uzrokuje stanovnike tropskim, Suptropi)

IX. Bioraspoloživost LP - dio primijenjene doze LP, koji je dosegao sistemski protok krvi, izražen kao postotak; s parenteralnom primjenom se uzima kao 100%, s unutarnjom primjenom obično smanjuje, razlozi su:

· Utjecaj kloridne kiseline, gastrointestinalnih enzima

· Hidrofilnost i polaritet spojeva (beta-laktamski antibiotici)

· Metabolizam u crijevnom zidu (levodopa ide u dopamin pod djelovanjem DOFA dekarboksilaze, digoksin se metabolizira crijevnom mikroflora)

· Uklanjanje supstrata R-glikoproteina (digoksina)

· Eliminacija prolazom kroz jetru (nitroglicerin eliminira se za 90%)

· Nedovršeno otpuštanje iz oblika za doziranje tableta

NB: Farmaceutski ekvivalentni pripravci proizvedeni u različitim uvjetima mogu se razlikovati u bioraspoloživosti, apsorpcijske stope => pripravci moraju biti bioekvivalentni (iste biološke raspoloživosti, jednaka brzina postizanja maksimalne koncentracije u krvi)

Datum dodavanja: 2018-06-27; Pregleda: 19; REDNI RAD

Mikrosomalna oksidacija povećava reaktivnost molekula

Mikrosomna oksidacija je sekvencija reakcija koje uključuju oksigenaze i NADPH, što dovodi do uvođenja kisika u sastav nepolarne molekule i izgleda hidrofilnosti u njemu i povećava njezinu reaktivnost..

Reakcije mikrosomske oksidacije provode se s nekoliko enzima koji se nalaze na membranama endoplazmatskog retikuluma (u slučaju in vitro nazivaju se mikrosomalnim membranama). Enzimi organiziraju kratke lanci koji završavaju citokromom P450. Citokrom P450 ona reagira s molekulskim kisikom i inkorporira jedan kisik u molekulu supstrata, pridonoseći izgledu (povećanju) hidrofilnosti u njoj, a drugi u vodenu molekulu.

Reakcije mikrosomske oksidacije odnose se na reakcije faze 1 i namijenjene su davanju polarnih svojstava hidrofobnoj molekuli i / ili povećanju njegove hidrofilnosti i povećanju reaktivnosti molekula za sudjelovanje u reakcijama faze 2. U reakcijama oksidacije nastaju hidroksilne, karboksilne, tiolne i amino-skupine koje su hidrofilne.

Mikrosomalni oksidacijski enzimi smješteni su u glatkom endoplazmatskom retikulumu i mješovite funkcijske oksidaze (monooksigenaze).

Glavni protein ovog procesa je hemoprotein - citokrom P 450. U prirodi postoji do 150 izoformi ovog proteina, koji oksidiraju oko 3000 različitih supstrata. Omjer različitih izooblika citokroma P 450 razlikuje se zbog genetičkih svojstava. Smatra se da su neke izoforme uključene u biotransformaciju ksenobiotika, dok druge metaboliziraju endogene spojeve (steroidni hormoni, prostaglandini, masne kiseline itd.).

Glavne reakcije koje provodi citokrom P 450 su:

  • oksidacijskom dealkilacijom, uz oksidaciju alkilne skupine (s N, O ili S atomima) do aldehida i njenog cijepanja,
  • oksidacija (hidroksilacija) nepolarnih spojeva s alifatskim ili aromatskim prstenovima,
  • oksidacija alkohola u odgovarajuće aldehide.

Rad citokroma P450 Daju se dva enzima:

  • NADH-citokrom b5-Oksidoreduktaza, sadrži FAD,
  • NADPH - citokrom P450-Oksidoreduktaza, sadrži FMN i FAD.
Dijagram interpozicije enzima mikrosomalnih oksidacija i njihovih funkcija

Oba oksidoreduktaza primaju elektrone iz odgovarajućih reduciranih ekvivalenata i prenose ih u citokrom P450. Taj protein, koji je prethodno vezao molekulu obnovljenog supstrata, veže se na molekulu kisika. Imajući još jedan elektron, citokrom P450 provodi inkluziju u sastavu hidrofobnog supstrata prvog atoma kisika (oksidacija supstrata). Istodobno, drugi atom kisika se reducira u vodu.

Slijed reakcija hidroksilacije supstrata koji uključuju citokrom P 450

Bitno obilježje mikrosomske oksidacije je sposobnost induciranja ili inhibicije, tj. promijeniti snagu procesa.

Induktori su tvari koje aktiviraju sintezu citokroma P450 i transkripcijom odgovarajuće mRNA. Oni se događaju

1. Široki spektar djelovanja, koji imaju sposobnost stimuliranja sinteze citokroma P450, NADPH-citokrom P450 oksidoreduktaze i glukuroniltransferaze. Klasični predstavnici su derivati ​​barbiturne kiseline - barbiturati, diazepam, karbamazepin, rifampicin i drugi također u ovoj skupini.

2. Uskim spektrom djelovanja, tj. stimuliraju jedan od oblika citokroma P450 - aromatskih policikličkih ugljikovodika (metil kololanthrena, spironolakton), etanola.

Inhibitori mikrosomske oksidacije povezani su s proteinskim dijelom citokroma ili s hemim željezom. Podijeljeni su na:

1. Reversible

  • izravna djelovanja - ugljični monoksid (CO), antioksidansi,
  • neizravno djelovanje, tj. utječu na međuprodukte njihovog metabolizma, koji tvore komplekse s citokromom P450 - eritromicinom.

2. Ireverzibilni inhibitori - allopurinol, aminazin, progesteron, oralni kontraceptivi, teturam, fluorouracil,

Procjena reakcija 1. faze

Procjena mikrosomske oksidacije može se provesti na slijedeće načine:

  • određivanje aktivnosti mikrosomalnih enzima nakon biopsije,
  • o farmakokinetici lijekova,
  • uz pomoć metaboličkih markera (antipirinski test).

Antipirinski test

Subjekt uzima ujutro na prazan želudac amidopirina brzinom od 6 mg / kg težine. 4 porcije urina se skupljaju u rasponu od 1 do 6 sati, 6-12, 12-24 i 45-48 sati. Mjeri se volumen urina. Ne kasnije od 24 sata, urin se centrifugira ili filtrira. Zatim se ispituje koncentracija 4-aminoantipirina i njegovog metabolita N-acetil-4-aminoantipirina u urinu.

ODJELJAK 12 ODLAGANJE TOXIČKIH TVARI U ORGANIZAMU

Jetra je najveća žlijezda u probavnom traktu. On obavlja funkciju biokemijskog laboratorija u tijelu i igra važnu ulogu u metabolizmu proteina, ugljikohidrata i lipida (vidi dolje). Jetra sintetizira Ključni krvi plazma proteina :. albumin, fibrinogen, protrombin, tserulo-plazmina, transferin, angiotenzinogena, itd Preko ovih proteina posredovani jetre koji su uključeni u važnim procesima kao održavanje onkotskog tlaka, reguliranje krvnog tlaka i volumena krvi, zgrušavanje krvi, metabolizam željeza, itd.

Najvažnija funkcija jetre je detoksikacija (ili prepreka). Bitno je za očuvanje života organizma. U jetri se neutraliziraju tvari kao što su bilirubin i proizvodi katabolizma aminokiseline u crijevima, kao i lijekovi i otrovne tvari egzogenog podrijetla, NH, inaktivirani.3 - produkt metabolizma dušika, koji se kao rezultat enzimatskih reakcija pretvara u netoksičnu ureu, hormone i biogene amine.

Tvari koje ulaze u tijelo iz okoline i koje ne koriste za izgradnju tjelesnih tkiva ili kao izvori energije nazivaju se strane tvari ili ksenobiotici. Ove tvari mogu biti proguta hranom, kroz kožu ili s udisanjem zraka.

Strane tvari ili ksenobiotici podijeljeni su u dvije skupine:

• proizvodi ljudskih djelatnosti (industrija, poljoprivreda, transport);

• Kemikalije za kućanstvo - deterdženti, insekticidi, parfemi.

Hidrofilne ksenobiotike se izlučuju nepromijenjene u urinu, hidrofobne se mogu zadržati u tkivima, vežu se na proteine ​​ili oblikuju komplekse

s lipidima staničnih membrana. Tijekom vremena, akumulacija u stanicama tkiva neke strane tvari dovodi do kršenja njihovih funkcija. Za uklanjanje takvih supstanci nepotrebnih za organizam u procesu evolucije razvijeni su mehanizmi njihove detoksikacije (neutralizacije) i uklanjanja iz organizma.

I. MEHANIZMI XENOBIOTSKE DECONTAMINACIJE

Neutralizacija većine ksenobiotika događa se kemijskom modifikacijom i nastavlja se u 2 faze (Slika 12-1). Kao rezultat ove serije reakcija, ksenobiotici postaju hidrofilniji i izlučuju se u urinu. Supstance koje su više hidrofobne ili imaju visoku molekularnu masu (> 300 kD) češće se izlučuju u crijevima sa žuči, a zatim se uklanjaju s izmetom.

Sustav neutralizacije uključuje mnoge različite enzime, pod djelovanjem kojih se gotovo bilo koja ksenobiotika može modificirati.

Mikrosomalni enzimi kataliziraju reakcije C-hidroksilacije, N-hidroksilacije, O-, N-, S-dealkilacije, oksidacijske deaminacije, sulfooksidacije i epoksidacije (Tablica 12-1).

U membranama ER gotovo sva tkiva lokaliziraju mikrosomalni oksidacijski sustav (oksidacija monooksigenaze). U eksperimentu, kada se ER oslobađa iz stanica, membrana se raspada u dijelove, od kojih svaka tvori zatvorenu vezikulu, mikrosom, a time i naziv mikrosomsku oksidaciju. Ovaj sustav osigurava prvu fazu neutralizacije većine hidrofobnih tvari. Enzimi bubrega, pluća, kože i gastrointestinalnog trakta mogu biti uključeni u metabolizam ksenobiotika, ali oni su najaktivniji u jetri. Grupa mikrosomalnih enzima uključuje specifične oksidaze, različite hidrolaze i konjugacijske enzime.

Sl. 12-1. Metabolizam i uklanjanje ksenobiotika iz tijela. RH je ksenobiotik; K - skupina koja se koristi u konjugaciji (glutation, glukuronil, itd.); M je molekularna težina. Od mnogih citokroma P450-Na slici je samo jedna zavisna reakcija - shema xenobiotičke hidroksilacije. Tijekom prve faze, polarna skupina OH - uvodi se u strukturu supstance RH. Sljedeća dolazi reakcija konjugacije; ovisno o topljivosti i molekulskoj masi, konjugat se uklanja ili bubrega ili izmeta.

Glavne funkcije jetre

Sinteza i razgradnja glikogena

Razmjena lipida i njihovih derivata

Sinteza masnih kiselina i masti iz ugljikohidrata Sinteza i izlučivanje kolesterola Oblikovanje lipoproteina Ketogeneza

Sinteza žučnih kiselina 25-hidroksilacija vitamina D3

Sinteza proteina plazme (uključujući neke čimbenike zgrušavanja krvi) Sinteza uree (neutralizacija amonijaka)

Razmjena hormona Metabolizam i izlučivanje steroidnih hormona Metabolizam polipeptidnih hormona

Metabolizam i izlučivanje bilirubina

glikogen vitamin a vitamin b12 žlijezda

Lijekovi i izvanzemaljske supstance

Metabolizam i izlučivanje

Tablica 12-1. Moguće izmjene ksenobiotika u prvoj fazi neutralizacije

Druge faze - reakcije konjugacije, koje rezultiraju stranom supstancom modificiranim enzimskim sustavima ER, povezane su s endogenim supstratima - glukuronskom kiselinom, sumpornom kiselinom, glicinom, glutationom. Dobiveni konjugat se uklanja iz tijela.

A. MIKROSOMALNA OXIDACIJA

Mikrosomalne oksidaze su enzimi lokalizirani u membranama glatke ER, koji funkcioniraju u kombinaciji s dva vanjska mitohondrijska CPE. Enzimi koji kataliziraju redukciju jednog atoma molekule O2 s formiranjem vode i uključivanjem drugog kisikovog atoma u oksidiranoj supstance, nazvanoj mikrosomalna oksidaza s mješovitom funkcijom ili mikrosomalom monooksigenazom. Obično se proučava oksidacija monooksigenaze primjenom mikrosoma.

1. Glavni enzimi mikrosomskog lanca elektronskog transporta

Mikrosomalni sustav ne sadrži komponente proteina topljive u citosolu, svi enzimi su membranski proteini čiji se aktivni centri nalaze na citoplazmatskoj površini ER-a. Sustav obuhvaća nekoliko proteina koji čine lance elektronskog transporta (CPE). U ER-u postoje dva takva lanca, prva se sastoji od dva enzima - NADPH-P450 reduktaze i citokroma P450, drugi uključuje enzim NADH-citokrom-b5reduktaza citokrom b5 i drugi enzim je stearoil-CoA desaturaza.

Elektronički transportni lanac - NADPH-P450 reduktaza - citokroma P450. U većini slučajeva, donator elektrona (ç) za taj lanac je NADPH, oksidiran NADPH-P450 re-reduktaze. Enzim kao protetska skupina sadrži 2 koenzima - flavinadene-nindinukleotid (FAD) i flavin mononukleotid (FMN). Protoni i elektroni s NADPH prolaze sekvencijalno koenzima NADPH-P450 reduktaze. Reciklirani FMN (FMNH2) oksidiranog citokromom P450 (vidi dijagram u nastavku).

Citokrom P450 - hemoprotein, sadrži protetsku skupinu hema i ima mjesta vezanja za kisik i supstrat (ksenobiotici). Ime citokroma P450 pokazuje da maksimalna apsorpcija kompleksa citokroma P450 leži u području od 450 nm.

Oksidabilni supstrat (elektronski donor) za NADH-citokrom b5-reduktaze - NADH (vidi dijagram ispod). Protoni i elektroni iz NADH prenose se na koenzim FAD reduktazu, sljedeći akceptor elektrona je Fe 3+ citokrom b5. Citokrom b5 u nekim slučajevima može biti elektronski donator (ē) za citokrom P450 ili za stearoil-CoA desaturazu, koja katalizira formiranje dvostrukih veza u masnim kiselinama, prenosi elektrone na kisik da stvara vodu (Slika 12-2).

NADH-citokrom b5 reduktaza je protein s dvije domene. Glomazna citosolna domena veže protetsku skupinu - koenzim FAD, a jedan hidrofobni "rep" sidroji proteini u membrani.

Citokrom b5 - protein koji sadrži hemu, koji ima domenu smještenu na površini ER membrane, i kratko

Sl. 12-2. Elektronički transportni krugovi ER. RH - citokrom P supstrat450; strelice označavaju reakcije prijenosa elektrona. U jednom sustavu, NADPH je oksidiran NADPH citokromom P450-reduktaze, koja zatim prenosi elektrone na cijelu obitelj citokroma P450. Drugi sustav uključuje oksidaciju NADH citokroma b5-reduktaze, elektroni idu na citokrom b5; smanjeni oblik citokroma b5 oksidira stearoil CoA desaturazu, koja elektrone prenosi na O2.

renny "u lipidnom dvoslojnom spiralnom području.

NADH-citokrom b5-reduktaze i citokroma b5, budući da su "usidreni" bjelančevine, one nisu strogo fiksirane na određene dijelove ER membrane i stoga mogu promijeniti njihovu lokalizaciju.

2. Djelovanje citokroma P450

Poznato je da je molekularni kisik u tripletnom stanju inertan i ne može komunicirati s organskim spojevima. Kako bi reakcija kisika bila reaktivna, nužno je pretvoriti ga u singlet pomoću enzimskih sustava za njegovo smanjenje. Među njima je sustav monokigenaze koji sadrži citokrom P450. Vezanje na aktivnom mjestu citokroma P450 lipofilna supstancija RH i molekule kisika povećavaju oksidativnu aktivnost enzima. Jedan atom kisika zauzima 2 ē i odlazi u O 2-oblik. Donji elektron je NADPH, koji je oksidiran NADPH-citokromom P450 reduktaze. 2-interakcionira s protonskim: О 2- + 2N + → Н2Oh, i voda je formirana. Drugi atom molekule kisika je uključen u supstrat RH, stvarajući hidroksilnu skupinu tvari R-OH (slika 12-3).

Ukupna jednadžba reakcije hidroksilacije supstance RH enzimima mikrosomske oksidacije:

RH + O2 + NADPH + H + → ROH + H2O + NADP +.

Podloga P450 Mogu postojati mnoge hidrofobne tvari oba egzogenih (lijekovi, ksenobiotici) i endogeni (steroidi, masne kiseline itd.).

Dakle, kao rezultat prve faze neutralizacije koja uključuje citokrom P450 Postoji modifikacija tvari s formiranjem funkcionalnih skupina koje povećavaju topljivost hidrofobnog spoja. Kao rezultat modifikacije, molekula može izgubiti svoju biološku aktivnost ili čak formirati aktivniji spoj nego tvari iz koje je nastala.

3. Svojstva mikrosomalnog oksidacijskog sustava

Najznačajnija svojstva mikrosomskog oksidacijskog enzima su: široka supstratna specifičnost, koja omogućuje neutralizaciju širokog raspona supstanci po strukturi i regulaciju aktivnosti indukcijskim mehanizmom.

Široka supstratna specifičnost. Isoforms P450

Do sada je opisano oko 150 gena citokroma P.450, kodiranje različitih izooblika enzima. Svaka od izoformi R450

Sl. 12-3. Elektronički transport u oksidaciji monooksigenaze uz sudjelovanje P450. Vezanje (1) na aktivnom mjestu citokroma P450 tvari RH aktiviraju redukciju željeza u hemom - prve elektronske veze (2). Promjena valencije željeza povećava afinitet kompleksa P450-Fe 2+ -RH na molekulu kisika (3). Izgled na mjesto vezanja citokroma P450 O molekula2 ubrzava pričvršćivanje drugog elektrona i stvaranje kompleksa P450-fe2+oh2 - -RH (4). H sljedeći korak (5) Fe 2+ je oksidiran, drugi elektron je pričvršćen na molekulu kisika P450-Fe 3+ O2 2-. Reducirani atom kisika (O2) veže 2 protona i stvara se 1 molekula vode. Drugi kisikov atom koristi se za stvaranje OH skupine (6). Modificirana supstanca R-OH je odvojena od enzima (7).

ima mnogo supstrata. Ti supstrati mogu biti endogene lipofilne tvari, čija modifikacija ulazi u put normalnog metabolizma tih spojeva i hidrofobnih ksenobiotika, uključujući lijekove. Određene izoforme citokroma P450 koji su uključeni u metabolizam spojeva niske molekulske mase kao što su etanol i aceton.

Regulacija aktivnosti mikrosomskog oksidacijskog sustava

Aktivnost mikrosomalnog sustava regulirana je na razini transkripcije ili post-transkripcijskih promjena. Indukcija sinteze dopušta povećanje količine enzima kao odgovor na unos ili stvaranje tvari u tijelu čije uklanjanje je nemoguće bez sudjelovanja mikrosomalnog oksidacijskog sustava.

Trenutno se opisuju više od 250 kemijskih spojeva koji induciraju mikrosomalne enzime. Ovi induktori uključuju barbiturate, policikličke

aromatski ugljikovodici, alkoholi, ketoni i neki steroidi. Unatoč raznolikosti kemijske strukture, svi induktori imaju niz zajedničkih značajki; oni su klasificirani kao lipofilni spojevi, a služe kao supstrati za citokrom P450.

B. KONJUGACIJA - DRUGA FAZA TVARI

Druga faza dekontaminacije je reakcija konjugacije, tijekom kojega se dodaju druge molekule ili skupine endogenog porijekla u funkcionalne skupine formirane u prvoj fazi, što povećava hidrofilitet i smanjuje toksičnost ksenobiotika (Tablica 12-2).

1. Sudjelovanje transferaza u reakcijama konjugacije

Svi enzimi koji funkcioniraju u drugoj fazi xenobiotičke detoksikacije klasificiraju se kao transferaze. Oni su karakterizirani širokom supstratnom specifičnošću.

Tablica 12-2. Glavni enzimi i metaboliti uključeni u konjugaciju

Uglavnom se lokalizira u ER uridin-difosfat (UDP) -glukuroniltransferaze, ostatak glukuronske kiseline vezan je za molekulu tvari nastale tijekom mikrosomske oksidacije (Slika 12-4).

Općenito, reakcija koja uključuje UDP-glukuronil transferazu zabilježena je kako slijedi:

Citoplazmatska sulfotransferaza katalizira reakciju konjugacije, pri čemu ostatak sumporne kiseline (-SO3H) iz 3'-fosfodenozin-5'-fosfosulfata (FAPS) vezan je na fenole, alkohole ili aminokiseline (Slika 12-5).

Reakcija koja uključuje sulfotransferazu u općem obliku napisana je kako slijedi:

Sl. 12-4. Uridin-difosflucuronska kiselina (UDF-C6H9O6).

Enzimi sulfotransferaze i UDP-glukuroniltransferaze uključeni su u neutralizaciju ksenobiotika, inaktivacija lijekova i endogenih biološki aktivnih spojeva.

Posebno mjesto među enzimima uključenim u neutralizaciju ksenobiotika, inaktivaciju normalnih metabolita, lijekova, uzima glutation transferazu (GT). Glutation transferaze funkcioniraju u svim tkivima i igraju važnu ulogu u inaktivaciji vlastitih metabolita: nekih steroidnih hormona, prostaglandina, bilirubina, žučnih kiselina i POL proizvoda.

Poznato je da mnoge izoforme GT imaju različite supstratne specifičnosti. U stanici HT je uglavnom lokaliziran u citosolu, ali postoje varijante enzima u jezgri i mitohondrijima. GT zahtijeva da glutation (GSH) radi (Sl. 12-6).

Glutation je tripeptid Glu-Cys-Gly (ostatak glutaminske kiseline vezan je na cistein karboksilnom skupinom radikala).

Sl. 5/12. 3'-fosfadenozin-5'-fosfosulfat (FAF-SO3H).

Sl. 6/12. Glutation (GSH).

GT imaju široku specifičnost za supstrate, čiji ukupan broj prelazi 3000. GT veže vrlo mnogo hidrofobnih tvari i on ih inaktivira, ali samo oni koji imaju polarnu skupinu podvrgavaju kemijskoj modifikaciji koja uključuje glutation. To jest, supstrati su tvari koje s jedne strane imaju elektrofilno središte (na primjer OH skupina), as druge strane hidrofobne zone. Neutralizacija, tj. kemijska modifikacija ksenobiotika uz sudjelovanje GT može se provesti na tri različita načina:

• konjugacijom supstrata R glutationom (GSH):

• kao rezultat nukleofilne supstitucije:

• smanjenje organskih peroksida na alkohole:

U reakciji: UN - hidroperoksidna skupina, GSSG - oksidirani glutation.

Sustav neutralizacije koji uključuje GT i glutation ima jedinstvenu ulogu u formiranju otpora tijela na širok spektar utjecaja i najvažniji je obrambeni mehanizam stanice. Tijekom biotransformacije nekih ksenobiotika pod djelovanjem HT-a nastaju tioeteri (RSG konjugati) koji se zatim pretvaraju u merkaptane, među kojima se nalaze toksični produkti. Ali GSH konjugati s većinom ksenobiotika manje su reaktivni i hidrofilniji od polaznih materijala i stoga manje toksični i lakše se izlučuju iz tijela (Sl. 12-7).

Sl. 7/12. Neutralizacija 1-kloro, 2,4-dinitroben-pepela uz sudjelovanje glutationa.

HT svojim hidrofobnim centrima može ne-kovalentno vezati ogromnu količinu lipofilnih spojeva (fizičku neutralizaciju), sprečavajući njihovo uvođenje u lipidni sloj membrane i poremećaja staničnih funkcija. Stoga, HT se ponekad naziva intracelularni albumin.

GT može kovalentno vezati ksenobiotike, koji su jaki elektroliti. Dodavanje takvih tvari je "samoubojstvo" za HT, ali dodatni zaštitni mehanizam za stanicu.

Acetil transferaze kataliziraju reakcije konjugacije - prijenos acetilnog ostatka od acetil CoA do dušika u skupini -SO2NH2, na primjer u sastavu sulfonamida. Membranski i citoplazmatski metiltransferaze uključuju SAM metilirati skupine -P = O, -NH2 i SH skupine xenobiotika.

2. Uloga epoksi kiselina u formiranju diola

U drugoj fazi neutralizacije (reakcije konjugacije), uključeni su i drugi enzimi. Epoksihidrolaza (epoksid hidrataza) dodaje vodu benzenu, benzpiren epoksidima i drugim policikličkim ugljikovodicima formiranim tijekom prve faze neutralizacije i pretvara ih u diole (Slika 12-8). Epoksidi formirani mikrosomalnom oksidacijom su kancerogeni. Oni posjeduju visoku kemijsku aktivnost i mogu sudjelovati u reakcijama neenzimske alkilacije DNA, RNA, proteina (vidi odjeljak 16). Kemijske modifikacije tih molekula mogu dovesti do transformacije normalne stanice u tumorsku stanicu.

Sl. 8/12. Neutralizacija benzantracena. E1 - mikrosomalni enzimski sustav; E2 - epoksid hidrataza.

B. SMANJENJE AMINO KASELA U INTESTINI. ODŠTROĐENJE I UKLANJANJE PROIZVODA ROTACIJE IZ ORGANIZMA

Amino kiseline koje se ne apsorbiraju u crijevne stanice koriste mikroflora debelog crijeva kao hranjive tvari. Enzimi bakterija razgrađuju aminokiseline i pretvaraju ih u amine, fenole, indole, skatole, sumporovodik i druge spojeve koji su toksični za tijelo. Taj se proces ponekad naziva proteinom truleži u crijevima. Temelj propadanja leži u dekarboksilaciji i deamiranju aminokiselina.

Formiranje i neutralizacija n-krezola i fenola

Pod djelovanjem bakterijskih enzima, aminokiselinski tirozin može proizvesti fenol i krezol, uništavajući bočne lance aminokiselina mikroorganizmima (Sl. 12-9).

Apsorbirani proizvodi kroz portalnu venu ulaze u jetru, gdje neutralizacija fenola i krezola može doći konjugacijom s ostatkom sumporne kiseline (FAPS) ili glukuronskom kiselinom kao dio UDP-glukuronata. Konjugacijske reakcije fenola i krezola s FAPS

katalizira enzim sulfotransferazu (Sl. 12-10).

Konjugacija glukuronskih kiselina s fenolom i krezolom događa se uz sudjelovanje enzima UDP-glukuroniltransferaze (Sl. 12-11). Konjugacijski proizvodi dobro su topljivi u vodi i izlučuju se u urinu kroz bubrege. Povećanje broja konjugata glukuronske kiseline s fenolom i krezolom nalazi se u urinu s porastom produkata propadanja proteina u crijevima.

Formiranje i neutralizacija indola i skatola

U crijevima mikroorganizmi formiraju indol i skatole iz aminokiselinskog triptofana. Bakterije uništavaju bočni lanac triptofana, ostavljajući strukturu prstena netaknutom.

Indol se sastoji od uklanjanja bočnog lanca od bakterija, eventualno u obliku serina ili alanina (Slika 12-12).

Skatol i indol su neutralizirani u jetri u 2 faze. Prvo, kao rezultat mikrosomske oksidacije, dobivaju hidroksilnu skupinu. Dakle, indol ulazi u indoksil, a zatim ulazi u reakciju konjugacije s FAPS, formirajući indoksil sulfatnu kiselinu, kalijevu sol

Sl. 9/12. Tyrozin katabolizam bakterijama. E - bakterijski enzimi.

Sl. 10/12. Konjugacija fenola i krezola s FAPS. E-sulfotransferaza.

Sl. 11/12. Sudjelovanje UDP-glukuroniltransferaze u neutralizaciji krezola i fenola. E-UDF-glucu-roniltransferaza.

Sl. 12-12. Katabolizam triptofana djelovanjem bakterija. E - bakterijski enzimi.

koji je dobio ime životinjskog indikatora

Neutralizacija benzojeve kiseline

Sinteza hippurinske kiseline iz benzojeve kiseline i glicina javlja se kod ljudi i kod većine životinja, uglavnom u jetri (Slika 12-14). Brzina ove reakcije odražava funkcionalno stanje jetre.

U kliničkoj praksi određivanje brzine formiranja i izlučivanja hippurinske kiseline se koristi nakon uvođenja ksenobiotičke benzojeve kiseline (natrijeve benzojeve kiseline) u organizam - uzorak Kvik.

G. OBVEZANJE, PRIJEVOZ I ISKLJUČENJE

U krvnoj plazmi, mnoge endogene i egzogene lipofilne tvari prevoze se albuminom i drugim proteinima.

Albumin je glavni protein plazme koji veže različite hidrofobne tvari. Može funkcionirati kao bilirubinski transferni protein, ksenobiotici i ljekovite tvari.

Osim albumina, ksenobiotici se mogu prevesti kroz krv u sastavu lipoproteina, kao i u kombinaciji s kiselinom α1-glikoproteina. Značajka ovog glikoproteina

Sl. 12-13. Sudjelovanje sulfotransferaze u neutralizaciji indola. E-sulfotransferaza.

Sl. 12-14. Formiranje hippurinske kiseline iz benzojeve kiseline i glicina. E-glicin transferaza.

je da je to inducibilni protein koji je uključen u odgovor tijela na promjene u stresu, kao što su miokardijalni infarkt, upalni procesi; njegova količina u plazmi se povećava uz ostale proteine. Spajanje ksenobiotika, kiselog α1-glikoprotein ih inaktivira i transportira u jetru, gdje se kompleks proteina razgrađuje, a strane tvari se neutraliziraju i uklanjaju iz tijela.

P-glikoproteina u uklanjanju ksenobiotika

Vrlo važan mehanizam za uklanjanje hidrofobnih ksenobiotika iz stanice je funkcioniranje P-glikoproteina (transport ATP-ase). P-glikoprotein je fosfoglikoprotein molekularne mase od 170 kDa, koji je prisutan u plazmi membrani stanica mnogih tkiva, posebice bubrega i crijeva. Polipeptidni lanac ovog proteina sadrži 1280 aminokiselinskih ostataka, koji tvore 12 transmembranskih domena i dva ATP-vezna centra (Slika 12-15).

Normalno, njegova funkcija sastoji se u izlučivanju klornih iona i hidrofobnih otrovnih spojeva iz stanica.

Kada hidrofobna tvar (na primjer, lijek protiv raka) ulazi u stanicu, ona se od njega uklanja s P-glikoproteinom energijom (Slika 12-16). Smanjenje broja lijekova u stanici smanjuje učinkovitost njegove uporabe u kemoterapiji raka.

E. INDUKCIJA ZAŠTITNIH SUSTAVA

Mnogi od enzima uključenih u prvu i drugu fazu neutralizacije su inducibilni proteini. Čak iu davnim vremenima, kralj Mithridates je znao da ako sustavno uzmete male doze otrova, možete izbjeći akutno trovanje. "Mithridates efekt" temelji se na indukciji određenih zaštitnih sustava (Tablica 12-3).

U ER membranama citokroma P450 sadrži više (20%) od ostalih enzima vezanih na membranu. Fenobarbital s lijekom aktivira sintezu citokroma

Sl. 12-15. Struktura P-glikoproteina. P-glikoprotein je integralni protein s 12 transmembranskih domena koji prodiru u dvosloj za citoplazmatsku membranu. N- i C-krajevi proteina se prevode u citosol. P-glikoproteinska mjesta na vanjskoj površini membrane su glikozilirani. Regija između šeste i sedme domene ima mjesta za privitak ATP i autofosforilaciju.

Sl. 12-16. Djelovanje P-glikoproteina.

Osjenčana ovalna je lijek protiv karcinoma (hidrofobna tvar).

P450, UDP-glukuroniltransferaze i epoksid hidrolaze. Na primjer, kod životinja koje su injicirane s induciranim fenobarbitalom, povećava se površina ER membrana koja doseže 90% svih membranskih struktura stanice i kao rezultat toga povećava broj enzima koji su uključeni u neutralizaciju ksenobiotika ili toksičnih tvari endogenog porijekla.

Tijekom kemoterapije malignih procesa, početna djelotvornost lijeka često se smanjuje postupno. Štoviše, razvija se rezistencija na više lijekova, tj. otpornost ne samo na ovaj lijek, već i na čitav niz drugih lijekova. To je zato što antikancerozni lijekovi induciraju sintezu P-glikoproteina, glutation transferaze i glutationa. Upotreba tvari koje inhibiraju ili aktiviraju sintezu P-glikoproteina, kao i

enzimi sinteze glutationa, povećava učinkovitost kemoterapije.

Metali su induktori sinteze glutationa i proteina metal-lotionina niske molekulske mase, koji imaju SH-skupine sposobne da ih se vežu. Kao rezultat toga, otpornost tijela na otrove i droge raste.

Povećanje količine glutation transferaze povećava sposobnost tijela da se prilagodi povećanom onečišćenju okoliša. Indukcija enzima objašnjava odsutnost antikancerogenog učinka kod korištenja brojnih medicinskih supstanci. Osim toga, induktori sinteze glutation transferaze - normalni metaboliti - spolnih hormona, jodotironina i kortizola. Kateholamini, putem sustava adenilat ciklaze, fosforiliraju gluthiotransferazu i povećavaju njegovu aktivnost.

Nekoliko tvari, uključujući lijekove (na primjer, teški metali, polifenoli, S-alkilovi glutationa, neki herbicidi), inhibiraju glutation transferazu.

ii. biotransformacija lijekova

Lijekovi koji ulaze u tijelo prolaze kroz sljedeće transformacije:

• vezanje na proteine ​​i transport krvi;

• interakcija s receptorima;

• distribucija u tkivima;

• metabolizam i izlučivanje.

Mehanizam prvog stupnja (apsorpcija) određuje se fizikalno-kemijskim svojstvima lijeka. Hidrofobni spojevi lako prodiru kroz membrane jednostavnom difuzijom, dok

Tablica 12-3. Indukcija ksenobiotičkih sustava zaštite

kao ljekovite tvari, netopljive u lipidima, prodiru kroz membrane transmembranskim prijenosom uz sudjelovanje različitih tipova translocaza. Neke netopljive velike čestice mogu prodrijeti u limfni sustav pomoću pinocitoze.

Sljedeće faze metabolizma lijeka u tijelu također su određene njegovom kemijskom strukturom - hidrofobne molekule kreću se kroz krv u kombinaciji s albuminom, kiselinama α1-glikoproteina ili lipoproteinskog sastava. Ovisno o strukturi, ljekovita tvar može proći iz krvi u stanicu ili se, analogno endogenim tvarima, vežu na receptore stanične membrane.

Učinak na tijelo većine lijekova prestaje u određeno vrijeme nakon što se uzme. Razdvajanje se može dogoditi jer je lijek izlučen iz tijela nepromijenjen - to je karakteristično za hidrofilne spojeve, ili u obliku proizvoda njegove kemijske modifikacije (biotransformacija).

A. PRIRODA PROMJENE TIJEKOM BIOTRANSFORMACIJE MEDICINSKIH TVARI

Biokemijske transformacije ljekovitih tvari u ljudskom tijelu, osiguravajući njihovu inaktivaciju i detoksikaciju, su posebna manifestacija biotransformacije stranih spojeva.

Kao posljedica biotransformacije ljekovitih supstanci mogu se pojaviti:

• inaktivacija medicinskih supstanci, tj. smanjenje njihove farmakološke aktivnosti;

• povećana aktivnost droga;

• stvaranje toksičnih metabolita.

Inaktivacija ljekovitih tvari

Inaktivacija lijekova, kao i svi ksenobiotici, javlja se u dvije faze. Prva faza je kemijska modifikacija pod djelovanjem enzima sustava monooksigenaze ER. Na primjer, barbiturat ljekovite tvari u tijeku biotransformacije pretvara se u hidroksibibratrat koji zatim sudjeluje u reakciji konjugacije sa ostatkom glukuronske kiseline. Glukuroniltransferaza enzim katalizira stvaranje barbituratnog glukuronida i koristi UDP-glukuronil kao izvor glukuronske kiseline (Slika 12-17).

U prvoj fazi neutralizacije pod djelovanjem monooksigenaza nastaju reaktivne skupine -OH, -COOH, -NH2, -SH i dr. Kemijski spojevi koji već imaju te skupine odmah ulaze u drugu fazu neutralizacije, reakciju konjugacije.

Povećana aktivnost lijeka

Kao primjer povećanja aktivnosti tvari u procesu njegovih transformacija u tijelu, može se dati dezmetilimin-pramin iz imipramina. Desmetilimipramin ima izraženu sposobnost ublažavanja depresije kod mentalnih poremećaja (Sl. 12-18).

Kemijske transformacije određenih lijekova u tijelu dovode do promjene u prirodi njihove aktivnosti. Na primjer, iprazid je antidepresiv koji se, kao rezultat dealkilacije, pretvara u izoniazid, koji ima učinak protiv tuberkuloze (Sl. 12-19).

Tvorba toksičnih produkata kao rezultat biotransformacijske reakcije. U nekim slučajevima kemijske transformacije lijekova u tijelu mogu dovesti do njihovih toksičnih svojstava. Na primjer,

Sl. 12-17. Metabolizam barbiturata u jetri. E1 - mikrosomsni oksidacijski enzimi; E2 - Gluck-roniltransferaza.

Sl. 18/12. Aktivacija imipramina kao rezultat reakcije demetiliranja.

Sl. 12-19. Izoniazidna formacija tijekom dealkilacije ipraniazida.

Sl. 12-20. Transformacija fenacetina u toksični produkt - parapetetidin.

antipiretski, analgetski, protuupalni agens fenacetin pretvara u parfenetidin, uzrokujući hipoksiju zbog stvaranja methemoglobina, neaktivnog oblika Hb (slika 12-20).

Reakcije konjugacije

Druga faza inaktivacije je konjugacija (vezanje) ljekovitih tvari, koje su prošle bilo kakve transformacije u prvoj fazi, kao i prirodnih lijekova. Glicin na karboksilnoj skupini, ostatak glukuronske kiseline ili sumporne kiseline na OH skupini, acetilni ostatak na NH može se dodati proizvodima nastalim enzimima mikrosomalne oksidacije.2-skupina.

U transformacijama druge faze inaktivacije lijekova formiraju se endogeni spojevi koji se formiraju u tijelu uz potrošnju energije SAM: (ATP), UDP

Glukuronat (UTP), Acetyl-CoA (ATP) i drugi. Stoga se može reći da reakcije konjugacije uključuju energiju ovih makroergnih spojeva.

Primjer reakcije konjugacije je glukuronid hidroksibarbitrat pod djelovanjem glukuroniltransferaze, ranije opisano (vidi Slike 12-17). Kao primjer O-metiliranja lijeka, može se uzeti jedna od faza biotransformacije metildopa lijeka koja krši formiranje adrenergičkog posrednika i koristi se kao antihipertenziv (Slika 12-21).

U nepromijenjenom obliku, visoko-hidrofilni spojevi uglavnom se izlučuju. Od lipofilnih tvari, iznimka je za inhalacijsku anesteziju, od kojih većina ne ulazi u kemijske reakcije u tijelu. Oni su izvedeni od strane pluća u istom obliku u kojem su bili uvedeni.

Sl. 12-21. Biotransformacija ljekovite tvari (metildopa).

B. ČIMBENICI KOJI SE ODNOSE NA AKTIVNOST

ENZIM ZA BIOTRFORMACIJU LIJEKOVA

Lijekovi kao posljedica kemijske modifikacije, u pravilu, gube svoju biološku aktivnost. Dakle, ove reakcije ograničavaju vremenske učinke lijekova. Uz patologiju jetre, praćeno smanjenjem aktivnosti mikrosomalnih enzima, produžuje se trajanje djelovanja brojnih lijekova.

Neki lijekovi smanjuju aktivnost sustava monooksigenaze. Na primjer, levomyocetin i butadion inhibiraju mikrosomalne oksidacijske enzime. Antikolinesterazna sredstva, inhibitori monoamin oksidaze, poremeti fazu konjugacije, tako da produljuju učinke lijekova koji su inaktivirani ovim enzimima. Nadalje, brzina svake reakcije biotransformacije ljekovite tvari ovisi o genetskim, fiziološkim čimbenicima i ekološkom stanju okoliša.

Osjetljivost lijeka varira s godinama. Na primjer, kod novorođenčadi aktivnost metabolizma lijeka u prvom mjesecu života značajno se razlikuje od odraslih osoba. To je zbog neuspjeha mnogih enzima koji su uključeni u biotransformaciju ljekovitih tvari, funkcije bubrega, povećane propusnosti krvno-moždane barijere, hipoplazije središnjeg živčanog sustava. Tako su novorođenčad osjetljiviji na određene tvari koje utječu na središnji živčani sustav (osobito na morfij). Levomicetin je vrlo toksičan za njih; to je zato što u jetri

u novorođenčadi, enzimi potrebni za njegovu biotransformaciju su neaktivni.

U starijoj dobi metabolizam ljekovitih supstanci prolazi manje djelotvorno: funkcionalna aktivnost jetre se smanjuje, brzina izlučivanja lijekova u bubrezima je uznemirena. Općenito, osjetljivost na većinu lijekova u starijoj dobi je povećana, pa se stoga njihova doza treba smanjiti.

Pojedinačne razlike u metabolizmu niza lijekova i reakcija na lijekove objašnjene su genetskim polimorfizmom, tj. postojanje određenih enzima biotransformacije u populaciji izooblika.

U nekim slučajevima, preosjetljivost na lijekove može biti uzrokovana nasljednim nedostatkom nekih enzima koji su uključeni u kemijsku modifikaciju. Na primjer, s genetskim nedostatkom kolinesteraze u krvnoj plazmi, trajanje djelovanja ditilina opuštajućeg mišića dramatično se povećava i može doseći 6-8 sati ili više (pod normalnim uvjetima, ditilin djeluje 5-7 minuta). Poznato je da brzina acetilacije izoniazida anti-tuberkuloznih lijekova varira prilično široko. Postoje osobe koje imaju brzu i sporo metabolizaciju. Vjeruje se da kod pojedinaca s polaganom inaktivacijom izoniazida poremećuje struktura proteina koji reguliraju sintezu enzima acetiltransferaze, koja osigurava konjugaciju izoniazida s acetilnim ostatkom.

Čimbenici okoliša

Značajan utjecaj na metabolizam lijekova u tijelu ima

okolišni čimbenici poput ionizirajućeg zračenja, temperature, sastava hrane i posebno različitih kemikalija (ksenobiotika), uključujući same ljekovite tvari.

III. METABOLIZAM ETANOLA U LIVERU

Katabolizam etilnog alkohola se provodi uglavnom u jetri. Od 75 do 98% etanola uvedenog u tijelo oksidira se ovdje.

Alkoholna oksidacija je složeni biokemijski proces u kojem su uključeni glavni metabolički procesi stanice. Pretvorba etanola u jetru provodi se na tri načina formiranjem toksičnog metabolita - acetaldehida (Slika 12-22).

A. OZIDACIJA ETHANOLA NAD-DEPENDENT ALCOHOLDEHYROGENAZA

Glavnu ulogu u metabolizmu etanola odlikuje enzim-alkohol dehidrogenaza, koja je ovisna o NAD +, koja je lokalizirana uglavnom u citosolu i mitohondrijima jetre (95%). Tijekom reakcije dolazi do dehidrogenacije etanola, nastaju acetaldehid i reducirani koenzim NADH. Alkohol dehidrogenaza katalizira reverzibilnu reakciju, smjer koji ovisi o koncentraciji acetaldehida i omjeru NADH / NAD + u stanici.

Enzim alkohol dehidrogenaza je dimer koji se sastoji od identičnih ili sličnih u polipeptidnim lancima primarne strukture kodiranih alelima jednog gena. Postoje 3 izoforme alkoholne dehidrogenaze (ADH): ADH1, ADH2, ADH3, što se razlikuje u strukturi protomera, lokalizaciji i aktivnosti. Za Europljane prisutnost ADH izoformi je karakteristična.1 i ADH3. U nekim istočnim zemljama dominira izoforma ADH-a.2, koje karakterizira visoka aktivnost, to može biti razlog povećane osjetljivosti na alkohol. U kroničnom alkoholizmu, količina enzima u jetri ne raste, tj. nije inducibilni enzim.

B. OXIDACIJA EZANOLA S SUDJELOVANJEM CYTOCHRUMA450-DEPENDABLE MIKROSOMALS-BASED ETHANESULTIBORNING SUSTAV

Citokrom P450-Ovisan mikrosomni ekolokislyayuschaya sustav (MEOS) lokaliziran je u membrani glatkog ER hepatocita. MEOS igra neznatnu ulogu u metabolizmu malih količina alkohola, ali je induciran etanolom, drugim alkoholima i lijekovima kao što su barbiturati i postaje bitno kada ih zlostavljaju ove tvari. Ovakav način oksidacije etanola javlja se uz sudjelovanje jedne od izoformi R450 - izoenzim P450 II E1. U kroničnom alkoholizmu, oksidacija etanola je ubrzana za 50-70% zbog hipertrofije ER i indukcije citokroma P450 II E1.

Sl. 12-22. Metabolizam etanola. 1 - etanol oksidacija s NAD + ovisna alkohol dehidrogenaza (ADH); 9 - MEOS - mikrosomalni sustav za oksidaciju etanola; 3 - etanol oksidacijom katalazom.

Uz glavnu reakciju, citokrom P450 katalizira stvaranje reaktivnih kisikovih vrsta (O2 -, H2oh2), koji stimuliraju FLOOR u jetri i drugim organima (vidi poglavlje 8).

u. etanol oksidacijom katalazom

Manja uloga u oksidaciji etanola igra katalaza, koja se nalazi u peroksizomima citoplazme i mitohondrija jetrenih stanica. Ovaj enzim razgrađuje oko 2% etanola, ali u isto vrijeme koristi vodikov peroksid.

d. metabolizam i toksičnost acetaldehida

Acetaldehid nastao iz etanola oksidira se u octenu kiselinu pomoću dva enzima: FAD ovisna aldehidna oksidaza i NAD +, ovisna acetaldehid dehidrogenaza (AHD).

Povećanje koncentracije acetaldehida u stanici uzrokuje indukciju enzim aldehidne oksidaze. Tijekom reakcije nastaju octena kiselina, vodikov peroksid i drugi aktivni oblici kisika, što dovodi do aktivacije

Još jedna enzim acetaldehid dehidrogenaza (AHD) oksidira supstrat uz sudjelovanje koenzima NAD +.

Octena kiselina dobivena tijekom reakcije aktivira se djelovanjem enzima acetil CoA sintetaze. Reakcija se nastavlja uporabom molekula koenzima A i ATP. Rezultirajući acetil CoA, ovisno o omjeru ATP / ADP i koncentraciji oxa-loacetata u mitokondriima hepatocita, može "spaliti" u ciklusu TCA, otići do sinteze masnih kiselina ili ketonskih tijela.

U različitim tkivima ljudskog tijela postoje polimorfne inačice AHD-a. Oni su karakterizirani širokom supstratnom specifičnošću, različitom raspodjelom preko stanica tkiva (bubrega, epitela, sluznice

želuca i crijeva) i u stanicama ćelija. Na primjer, izoforma AHD, lokalizirana u mitohondriji hepatocita, ima veći afinitet za acetaldehid nego citosolni oblik enzima.

Enzimi uključeni u oksidaciju etanol - alkohol dehidrogenaze i AHD - različito se distribuiraju: u citosolu, 80% / 20% i mitohondrijama, 20% / 80%. Pri primitku velikih doza alkohola (više od 2 g / kg) zbog različitih brzina oksidacije etanola i acetaldehida u citosolu, koncentracija potonjeg se naglo povećava. Acetaldehid je vrlo reaktivan spoj; može ne-enzimski acetilirati SH-, NH2-grupe proteina i drugih spojeva u stanici i narušavaju njihove funkcije. U modificiranim (acetiliranim) proteinima mogu se pojaviti umreženi spojevi, koji nisu tipični za nativnu strukturu (na primjer, u izvanstaničnim matriksnim proteinima, elastinu i kolagenu, nekim proteinima kromatina i lipoproteinima nastalim u jetri). Acetilacija nuklearnih, citoplazmatskih enzima i strukturnih proteina dovodi do smanjenja sinteze proteina koji se izvoze u jetru u krvi, kao što je albumin, koji, uz održavanje koloidnog osmotskog tlaka, također sudjeluje u transportu mnogih hidrofobnih tvari u krvi (vidi odlomak 14). Poremećaj albumina u kombinaciji s štetnim djelovanjem acetaldehida na membranu popraćen je ulaskom u stanice gradijenta koncentracije natrijevih iona i vode, osmotskog oticanja tih stanica i kršenje njihovih funkcija.

Aktivna oksidacija etanola i acetaldehida dovodi do povećanja omjera NADH / NAD +, što smanjuje aktivnost enzima ovisnih o NAD + u citosolu i manje značajno u mitohondrijima.

Ravnoteža sljedeće reakcije mijenja se desno:

Dihidroksiaceton fosfat + NADH + H + ↔ glicerol-3-fosfat + NAD +,

Pyruvate + NADH + H + ↔ Laktat + NAD +.

Obnavljanje dihidroksiaceton fosfata, međuprodukt glikolize i glukoneogeneze, dovodi do smanjenja brzine

gluconeogeneze. Formiranje glicerol-3-fosfata povećava vjerojatnost sinteze masti u jetri. Povećanje koncentracije NADH u usporedbi s NAD + (NADH> NAD +) usporava reakciju oksidacije laktata, povećava omjer laktata / piruvata i dalje smanjuje brzinu glukoneogeneze (vidjeti odjeljak 7). U krvi se povećava koncentracija laktata, dovodi do hiperlactacidemije i mliječne acidoze.

NADH se oksidira enzimom respiratornog lanca NADH-dehidrogenaze. Pojava transmembranskog električnog potencijala na unutarnjoj mitohondrijskoj membrani ne dovodi do sinteze ATP-a u cijelosti. To se sprječava poremećajem strukture mitohondrijske unutarnje membrane uzrokovane membranotropnim djelovanjem etilnog alkohola.

i štetan učinak acetaldehida na membranu.

Može se reći da acetaldehid posredno aktivira POL, jer povezivanjem SH grupa glutationa smanjuje količinu aktivnog (reduciranog) glutationa u stanici, što je neophodno za funkcioniranje enzima glutation peroksidaze (vidjeti odjeljak 8) koji su uključeni u katabolizam H2oh2. Akumulacija slobodnih radikala dovodi do aktivacije lipidne peroksidacije membrana i poremećaja strukture lipidnog dvoslojnog sloja.

U početnim fazama alkoholizma, oksidacija acetil CoA u TCA ciklusu je glavni izvor energije za stanicu. Višak acetil CoA u citratu ostavlja mitohondrije, a sinteza masnih kiselina započinje u citoplazmi. Ovaj proces, uz ATP, zahtijeva sudjelovanje NADPH,

Slika 12-23. Učinci etanola u jetri. 1 → 2 → 3 - oksidacija etanola u acetat i njegova konverzija u acetil CoA

(1 - reakcija je katalizirana alkoholom dehidrogenazom, 2 - reakcija je katalizirana pomoću AHD). Brzina nastajanja acetaldehida (1) često pri uzimanju velike količine alkohola veća je od brzine njegove oksidacije (9), stoga se acetaldehid nakuplja i utječe na sintezu proteina (4), inhibira i smanjuje koncentraciju reduciranog glutationa (5) što je aktivirano. Brzina glukoneogeneze (6) se smanjuje, jer visoka koncentracija NADH nastaje u reakcijama oksidacije etanola (1, 9) inhibira glukoneogenezu (6). Laktat se oslobađa u krvotok (7), a mliječna kiselina se razvija. Povećanje koncentracije NADH usporava brzinu TCA; acetil CoA akumulira, sinteza ketonskih tijela aktivira se (ketoza) (8). Također se usporava oksidacija masnih kiselina (9), povećava sintezu masnog tkiva (10), što dovodi do pretilosti jetre i hipertričilglikcelemije.

koji nastaje tijekom oksidacije glukoze u pentose fosfatnom ciklusu. Masne kiseline i glicerol-3-fosfat formiraju TAG, koji se izlučuju u krv kao dio LDLP. Povećana proizvodnja LPOPP-a jetre dovodi do hipertrioklclične bolesti. U kroničnom alkoholizmu, smanjenje sinteze fosfolipida i proteina u jetri, uključujući apoproteine ​​uključene u formiranje LDONP, uzrokuje intracelularnu akumulaciju TAG i pretilost jetre.

Međutim, tijekom perioda akutnog alkoholiziranja, unatoč prisutnosti velike količine acetil-CoA, nedostatak oksalo-acetata smanjuje brzinu stvaranja citrata. Pod tim uvjetima, višak acetil CoA ide u sintezu ketonskih tijela, koji ulaze u krv. Povećanje koncentracije laktata, acetoacetne kiseline i β-hidroksibutirata u krvi uzrokuje metaboličku acidozu tijekom alkohola u alkoholu.

Kao što je ranije spomenuto, formiranje acetaldehida iz etanola nastaje pod djelovanjem alkoholne dehidrogenaze. Stoga, s povećanjem koncentracije acetaldehida i NADH u jetrenim stanicama, smjer reakcije se mijenja - etanol se stvara. Etanol je membranotropni spoj, otapa se u lipidnom dvosloju membrana i prekida njihove funkcije. To negativno utječe na transmembranski prijenos tvari, intercelularne kontakte, interakcije stanica receptora s signalnim molekulama. Etanol može proći kroz membranu u ekstracelularni prostor i krv, a zatim u bilo koju ćeliju tijela.

učinak etanola i acetaldehida na metabolizam ksenobiotika i lijekova u jetri

Priroda utjecaja etanola na metabolizam ksenobiotika i lijekova ovisi o stupnju alkoholne bolesti: početnom stadiju alkoholizma, kroničnom alkoholizmu ili akutnom obliku alkoholnog opijanja.

Miksomalni sustav za oksidaciju etanola (MEOS) uz metabolizam etanola uključen je u detoksikaciju ksenobiotika i lijekova. U početnoj fazi alkoholne bolesti, biotransformacija ljekovitih supstanci prolazi aktivnije zbog indukcije enzima u sustavu. To objašnjava fenomen otpora lijekova. Međutim, u akutnom opijanju s etanolom, biotransformacija lijekova je inhibirana. Etanol se natječe s ksenobiotikom za vezanje na citokrom P450 II E1, uzrokujući preosjetljivost (nestabilnost lijeka) nekim lijekovima koji su uzeti istodobno s njom.

Osim toga, kod osoba s kroničnom alkoholizmom opaža se selektivna indukcija P izoforma.450 II E1 i kompetitivna inhibicija sinteze drugih izoforma uključenih u metabolizam ksenobiotika i lijekova. Zlouporaba alkohola također inducira sintezu glukuronil transferaze, ali se stvaranje UDP-glukuronata smanjuje.

Alkoholna dehidrogenaza ima široku supstratnu specifičnost i može oksidirati različite alkohole, uključujući metabolite srčanih glikozida - digitoxin, digoksin i gitoxin. Natjecanje etanola s srčanim glikozidima za aktivno središte alkohola i hidrogenaze dovodi do smanjenja brzine biotransformacije ove skupine lijekova i povećava rizik od nuspojava kod pojedinaca koji uzimaju velike doze alkohola.

Povećanje koncentracije acetaldehida uzrokuje niz poremećaja u strukturi proteina (acetilacija), membrane (POL), modifikacije glutationa, potrebne za jedan od najznačajnijih detoksificirajućih enzima xenobiotika - glutation transferaza i enzim antioksidativnu obranu glutation peroksidaze. Dakle, prikazani podaci upućuju na to da alkoholno oštećenje jetre prati kršenje najvažnijih funkcija ovog tijela - detoksikacija.


Više Članaka O Jetri

Hepatitis

Dijeta za kolelitijazu: recepti, prehrana nakon operacije

Bolest žučnih kamenaca (Cholelithiasis) i prisutnost kamenja u žučnom mjehuru (Choledocholithiasis), uz neugodne, ponekad bolne senzacije. Nepridržavanje ispravnog načina života, prehrana može dovesti do pogoršanja stanja pacijenta i dovesti do katastrofalnih, ponekad ireverzibilnih posljedica.
Hepatitis

Tablica prehrane 1B (kronični gastritis)

Pokazatelji u svrhu ove prehrane su peptički ulkus želuca i duodenuma ili kroničnog gastritisa s remisijom oštrog pogoršanja nakon prehrane br. La. Akutni gastritis nakon dijete broj 1A.