Hepcinat s hepatitisom C Sofosbuvir

Lijekovi s Sofosbuvirom propisuju se u terapeutske svrhe u kroničnom obliku hepatitisa C. Glavna komponenta ima kontraindikacije, stoga je prije poduzimanja važna upoznavanje s uputama za uporabu. Alat se može kupiti i kod ljekarne i preko distributera. Prema ocjenama, cijena na specijaliziranim lokacijama niža je nego na prodajnim mjestima.

Sofosbuvir - temelj antivirusne terapije za hepatitis C

Sofosbuvir je glavna aktivna komponenta složene terapije hepatitisa C. U usporedbi s analognim lijekovima, ima manje nuspojava. Obično se propisuje u kombinaciji s drugim antivirusnim imunomodulatorima:

  • zahvaljujući kombinaciji s Ledipasvirom, postalo je moguće liječiti virusni hepatitis prvog genotipa bez upotrebe alfa-interferona;
  • u kombinaciji s ribavirinom učinkovito djeluje na virus drugog, trećeg genotipa;
  • kada je zaražena genotipom 4, triple terapija je propisana zajedno s ribavirinom, alfa injekcijama interferona.

Idite na web stranicu dobavljača

Sofosbuvir je inhibitor NS5B RNA polimeraze, inhibira reprodukciju (replikaciju) virusnih stanica.

Cijena i gdje kupiti Sofosbuvir

Maloprodajne ljekarne u Moskvi, u pravilu, postavile su veću cijenu za lijek, a profitabilno je kupiti Sofosbuvir po nižoj cijeni, a službena web stranica proizvođača nudi 100 posto jamstvo originalnosti.

Učinkovito liječenje hepatitisa C s Sofosbuvir Hepcinatom nedavno je postalo dostupno kupcima u Rusiji. Ova robna marka proizvodi analogni koji se temelji na istoj aktivnoj komponenti. Generic je proizveden u Indiji s najnovijom tehnologijom. Visoka kvaliteta proizvoda osigurava se uz pomoć moderne farmaceutske opreme.

Službena web stranica robne marke pruža mogućnost da:

  • naručite pilule po pristupačnoj cijeni;
  • kupiti 100% izvorni lijek;
  • dogovoriti isporuku u bilo koju zemlju, regiju;
  • kupiti bez posrednika;
  • pročitajte upute za uporabu.

Učinkovitost izloženosti lijeku zajamčena je samo punim tijekovima liječenja. Korištenje kompleksa koji sadrže aktivnu supstancu Sofosbuvir je neophodna, ali skupa terapijska mjera.

Alternativno rješenje je uzimanje generičkih lijekova.

Indijski glavni proizvođač NATCO PHARMA LIMITED, za razliku od egipatskih, kineskih farmaceutskih tvrtki, pokreće više pristupačne i licencirane lijekove sličnog sastava i mehanizma djelovanja na farmaceutskom tržištu.

Koliko je Sofosbuvir

Trošak jednog paketa Sofosbuvir je oko 600 y. Sofosbuvir u općenito - do 15 tisuća rubalja. Kod kupnje 3 ili više paketa popust.

Za pacijente s dijagnozom F1-F3, cijeli tijek liječenja je 90 dana (najmanje 3 limenke lijeka u dozi od 400 mg), s F4-180 - 6-7 limenki. S neučinkovitosti prethodne sheme, trajanje ponovljene terapije je šest mjeseci.

Koliko je Hepcinat-LP:

  • Moskva - 15.000 rubalja.
  • St. Petersburg - 15.000 rubalja.
  • Khabarovsk - 15.000 rubalja.
  • Ekaterinburg - 15.000 rubalja.
  • Ukrajina, Kijev - 6420 UAH.
  • Dnipropetrovsk - 6420 UAH.
  • Minsk - 490 bijela. rubalja.
  • Almaty - 80.900 tenge.

Idite na web stranicu dobavljača

Liječnici recenzije

Prema brojnim pregledima liječnika koji liječe hepatitis, Sofosbuvir se smatra jednim od najboljih i najučinkovitijih lijekova za liječenje bolesti.

Unatoč visokoj učinkovitosti kombinacije Sofosbuvir i Daclatasvir inhibitora, odnosno NS5B i NS5A - imaju ozbiljne nuspojave. A ako se prva komponenta razlikuje po njihovom minimalnom broju, onda s drugom mora biti iznimno oprezna. Indikativna proizvodnja lijekova Helcinat je najsigurniji i istodobno učinkovit među ostalima. Treba napomenuti da učinkovitost terapije uvelike ovisi o ispravnosti odabranog režima lijekova.

Eduard Vladimirovich, hepatolog (terapeut)

Slažem se s mišljenjima stručnjaka koji propisuju Sofosbuvir pacijentima s dijagnozom hepatitisa C. Alat blokira mehanizam širenja virusa. S redovitom primjenom u dozi od 400 mg, primijećeni su poboljšanja kliničke slike u prvom tjednu nakon početka primjene.

Igor Dmitrievich, liječnik specijalist u virusnim bolestima

Pacijentska svjedočanstva o Sofobuviru

Svatko tko je iskusio ovu bolest može pronaći informacije od interesa i stvarne povratne informacije od bolesnika s sličnom dijagnozom na tematskom forumu za hepatitis C.

Slušajući presudu liječnika, uznemirio sam se. Nakon nekog vremena pronašao sam nekoliko ljudi na internetu koji su bolesni s istom bolesti, nakon što su se javili, malo se smirili. Čitao sam puno o ovoj temi. Iskusni hepatolog mi je propisao liječenje Sofosbuvirom s Ledipasvirom. Mjesec dana kasnije, ponovno testiran. Izvedba se poboljšala. Nastavila je primati još dva mjeseca. Na kontrolnom ispitivanju pokazalo se da sam zdrava. Hvala vam što imate pametne liječnike i pristupačne lijekove kao što je Hepcinat.

Karina, 32 godina, Novosibirsk

Hepatitis je bolest koja polako ubija osobu. O tome, na žalost, naučio sam svoj primjer. Tijekom liječenja, razgovarao je sa svojom braćom u nesreći. Razgovarajući o cijenama antivirusnih lijekova, bilo mi je drago što je moj liječnik odabrao lijek za mene po razumnoj cijeni. Generic Hepcinat dobro poznati lijekovi su mnogo jeftiniji od reklamiranih pilula. Antivirusna terapija je skupa, ali život je neprocjenjiv.

Gennady, 47 godina, St. Petersburg

Recenzije izliječene od različitih genotipova hepatitisa tvrde da indijski kolege antivirusnih lijekova imaju najbolju vrijednost za novac.

Upute za uporabu Sofosbuvir

Sofosbuvir je moćan agens koji ima kontraindikacije i drugačiji sastav, pa se prijem obavlja isključivo na temelju upute liječnika, u skladu s uputama za uporabu.

Ovisno o klasifikaciji virusa, Hepcinat Sofosbuvir se kombinira s:

Liječenje se provodi prema shemi odabranoj pojedinačno, ovisno o:

  • virusni genotip;
  • prisutnost popratnih patologija;
  • prethodno korištenih lijekova.

U pakiranju svakog lijeka nalazi se instrukcija na ruskom, gdje se nalaze sve informacije o značajkama aplikacije. Standardni režim je dnevni unos 400 mg tablete s obrokom. Preporuča se piti čistom vodom.

Zabranjeno je uzimanje lijekova za hepatitis tijekom trudnoće.

kontraindikacije

Sofosbuvir je moćan lijek koji pomaže tisućama ljudi da prevladaju hepatitis. Međutim, do sada nisu provedene studije koje proučavaju učinak tvari na tijelo djece, trudnica i žena tijekom dojenja. Istovremeno je zabranjeno koristiti alkohol s alkoholom. Također se ne preporučuje kombiniranje recepcije s telaprevirom, boseprevirom.

Glavne kontraindikacije:

  • djeca mlađa od 18 godina;
  • trudnoća;
  • dojenje.

Prije početka terapije, često je potrebno provesti dodatne pretrage kako bi se provjerili stanje pojedinih organa i internih sustava.

Nuspojave

Sofosbuvir je jedan od najsigurnijih lijekova s ​​dokazanom terapijskom učinkovitošću. To se može ocijeniti statistikom oporavka nakon prijema. Razlika je u tome što sama tvar ima, u pravilu, nuspojavu. Pogoršanje dobrobiti vode druge komponente koje se nalaze u kombinaciji s njim.

S terapijom lijekova mogu se pojaviti sljedeće nuspojave:

  • migrena;
  • pospanost;
  • nemotiviran umor.

Kako razlikovati lažnu

Zbog potražnje zbog velike prevalencije bolesti, Sofosbuvir je često bio lažiran. Bezobzirni distributeri pod krinkom lijekova prodaju niske kvalitete proizvoda, čija učinkovitost se može usporediti s učinkom placeba. Kako bi se izbjegla krivotvorina, što može biti štetno za zdravlje, potrebno je provjeriti prisutnost znakova prepoznatljivosti na pakiranju. Hepcinat ima:

  1. Tekstualni ispis na prednjoj strani kutije, vidljiv na dodir.
  2. Poseban digitalni kod, pored kojeg se ispisuju podaci o datumu proizvodnje, datumu isteka, broj serije (podaci o kutiji i banci moraju se potpuno podudarati).
  3. Zatvoreni vrat s zaštitnom oznakom.
  4. Oznaka holografske slike logotipa s imenom proizvođača NATCO, pri promjeni kutnog pogleda koji se mijenja u HEPCINAT.
  5. Naljepnice s hologramom na vanjskoj ambalaži koja štite od otvaranja.

Obratite pozornost na gore navedene znakove, možete jednostavno razlikovati izvornu od lažnih proizvoda.

Indikacije i učinkovitost primjene

Lijek Sofosbuvir propisan je kao glavna komponenta sveobuhvatne antivirusne terapije za kronični hepatitis C. Ispitivana je učinkovitost liječenja virusa genotipova 1, 2, 3, 4.

Prednosti korištenja inhibitora NS5B RNA polimeraze uključuju:

  • mogućnost liječenja ove dijagnoze kod bolesnika s pozitivnim HIV statusom;
  • smanjenje trajanja tečaja lijeka;
  • visoke stope virološke otpornosti.

Da biste uspjeli u antivirusnoj terapiji, morate kupiti originalni kompleks, strogo slijediti režim, slijediti medicinske preporuke.

Sastav i farmakološka svojstva

Izvorni Hepcinat, proizveden u Indiji, potpuna je uputama s detaljnim opisom lijeka. Sastav antivirusnog lijeka uključuje:

  • sofosbuvir aktivni sastojak - 400 mg;
  • pomoćne komponente.

Tableta ima gorak okus.

Osnova liječenja je blokiranje polimeraze potrebne za replikaciju virusnih stanica. Zahvaljujući depresivnom mehanizmu uspijeva uništiti virus hepatitisa.

analoga

Sofosbuvir je visoko kvalitetna generacija Sovaldija. Antivirusni agent postao je dostupan u Rusiji prije nekoliko godina. Najbolja cijena Hepcinat dostupna od službenih predstavnika proizvođača. Postoje analozi koji se široko koriste u borbi protiv hepatitisa:

Svaki kompleks je učinkovit s različitim virusnim genotipima.

Sofosbuvir - upute za uporabu, recenzije, analozi i oblici otpuštanja (Sovaldi 400 mg tablete) lijekovi za liječenje hepatitisa C genotipa 1, 2, 3 i 4 u odraslih, djece i tijekom trudnoće. Sastav, cijena i izglede za ulazak na rusko tržište

U ovom članku možete pročitati upute za uporabu lijeka Sofosbuvir. Predstavljene su recenzije posjetitelja stranice - potrošači ovog lijeka, kao i mišljenja liječnika specijalista o korištenju Sofosbuvir (Sovaldi) u njihovoj praksi. Veliki zahtjev za aktivnije dodavanje vaših povratnih informacija o lijeku: lijek je pomogao ili nije pomogao da se riješi bolesti, kakve su komplikacije i nuspojave zapažene, što proizvođač nije napomenuo u napomenama. Analogues Sofosbuvir u prisutnosti raspoloživih strukturnih analoga. Koristiti za liječenje hepatitis C genotipa 1, 2, 3 i 4 u odraslih, djece, kao i tijekom trudnoće i dojenja. Sastav, trošak i izglede za droge da uđe na rusko tržište.

Na svjetskom tržištu od 2013. Sofosbuvir (Sofosbuvir) je nukleotidni analóg koji se koristi u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje hepatitisa. U usporedbi s drugim lijekovima, sofosbuvir je pokazao veću učinkovitost, manje nuspojava i 2-4 puta kraće trajanje terapija. Sofosbuvir uklanja upotrebu interferona alfa - antivirusnog lijeka s nizom nuspojava, glavnom elementu u liječenju hepatitisa C u mnogim zemljama, uključujući Rusiju.

Sofosbuvir inhibira RNA polimeraze koje koristi hepatitis C virus da kopira vlastitu RNA. Sofosbuvir proizvodi Gilead.

Metoda i trajanje prijema

  • Zbog gorkoga okusa, pilula treba progutati bez žvakanja i ne dijeliti ga u komadiće. Uzmi s jelima.
  • Ako se povraćanje javlja unutar 2 sata nakon uzimanja lijeka, treba uzeti dodatnu pilulu. U slučaju povraćanja nakon 2 sata, nema potrebe za uzimanjem dodatne pilule.
  • Ako lijek propadne, ako kasni za manje od 18 sati, morate uzeti propuštenu pilulu. Sljedeća pilula se uzima u uobičajeno vrijeme. Ako je kasno više od 18 sati, uzme sljedeću pilulu u uobičajeno vrijeme.

Uz potpuno ukidanje jednog od lijekova u kombinaciji s recepcijom, treba uzeti i uzimati sofosbuvir.

EASL 2017 preporuke za HCV terapiju

Nuspojave

  • nesanica;
  • glavobolje;
  • migrena;
  • smanjen apetit;
  • konvulzije;
  • vrtoglavica;
  • mučnina, povraćanje;
  • proljev, zatvor;
  • suha usta;
  • umor;
  • depresija;
  • razdražljivost;
  • anemija, neutropenija, smanjenje broja limfocita i trombocita;
  • osip na koži;
  • svrbež;
  • osip;
  • bol u zglobovima;
  • mialgija;
  • zimice;
  • groznica;
  • kašalj;
  • nasopharyngitis;
  • poremećaj vida;
  • gubitak kose;
  • suha koža;
  • bol u prsima;
  • astenija.

kontraindikacije

  • preosjetljivost na lijek i njegove komponente.

Oprez treba koristiti kod žena reproduktivne dobi.

Koristite tijekom trudnoće i laktacije

Oprez treba koristiti kod žena reproduktivne dobi. Kada koristite Sovaldi (Sofosbuvir) u kombinaciji s ribavirinom i interferonom alfa, trudnoća je nepoželjna. Izbjegavajte uporabu lijeka tijekom trudnoće i dojenja. Nema podataka o djelovanju lijeka na reprodukciju.

Koristite u djece

Podaci o sigurnosti i učinkovitosti uzimanja Sofosbuvir u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu dostupni.

Posebne upute

Cijena Sofosbuvir-a u Sjedinjenim Državama prema različitim izvorima kreće se od $ 84,000 do $ 168,000 po tečaju, u Velikoj Britaniji 35.000 £ za 12-tjedni tečaj. U rujnu 2014. Gilead je najavio da će izdati dozvole za proizvodnju za 91 zemlje u razvoju. Procijenjeni trošak sofosbuvir u Indiji ili Kini procjenjuje se na 300 dolara po tečaju.

Na kraju 2015. Sofosbuvir se priprema za registraciju na području Rusije. Trebali biste računati na pojavu ovog lijeka na našem tržištu u doglednoj budućnosti. Možda (zbog distribucije generičkih lijekova), tada će lijek imati odgovarajući trošak tijekom liječenja našim pacijentima, uključujući besplatne programe pomoći.

Lijek je uključen u popis ključnih lijekova WHO-a.

Interakcija lijekova

Upotreba s drugim antivirusnim lijekovima može se dopustiti samo ako dostupni podaci nadmašuju moguće rizike. Ne preporučuje se zajednički prijem sofosbuvira i telaprevira ili boceprevira. Ne preporučuje se u kombinaciji s lijekovima koji su jaki induktori glikoproteina u crijevima (rifamicin, lovci, karbamacin i fenitoin).

Analogni lijekovi Sofosbuvir

Strukturni analozi aktivne tvari:

  • Viropack (MPI Viropack) (Egipat);
  • Grateziano (Egipat);
  • Hepcinat (Indija);
  • Hopetavir (Bangladeš).

Analozi na terapijski učinak (sredstva za liječenje kroničnog hepatitisa C):

  • Algeron;
  • Altevir;
  • ALFARON;
  • Asunaprevir;
  • Daklatasvir;
  • Ingaron;
  • Intron A;
  • Layfferon;
  • Ledipasvir;
  • Moliksan;
  • neovir;
  • Pegasys;
  • peginterferon;
  • PegIntron;
  • Realdiron;
  • Reaferon EU;
  • Rebetol;
  • Medunov Ribavirin;
  • ribamidil;
  • Roferon A;
  • Sovriad;
  • Ferrovir;
  • Tsikloferon.

Sofosbuvir - službene upute za uporabu na ruskom jeziku

Samo za uporabu hepatologa.

Sofosbuvir (Sofosbuvir) tablete 400 mg

Sofovir

Međunarodno neosobno ime

struktura

Sofosbuvir (Sofosbuvir) tablete 400 mg

1 tableta obložena filmom sadrži 400 mg sofosbuvira.

Popis pomoćnih tvari

Tablete prevučene s filmom za oblaganje obuhvaća sljedeće neaktivne sastojke: mikrokristalnu celulozu, manitol, kroskarmelozu natrij, koloidni silicijev dioksid, magnezijev stearat, polivinil-alkohol, titanov dioksid, polietilenglikol / makrogola, talka i žuta bojom № 6 za kemijsku obradu hrane / aluminij laka temelj žute sunčeve boje sunca.

Oblik doziranja

Upozorenja za uporabu

Sofosbuvir (Sofosbuvir) je nukleotidni analog NS5B RNA polimeraze inhibitora hepatitisa C virusa (HCV). Kao dio antivirusne terapije koristi se za liječenje kroničnog hepatitisa C (CHC).

  • Učinkovitost sofosbuvira utvrđena je tijekom ispitivanja sudionika s hepatitisom C 1, 2, 3 i 4 genotipova (uključujući pacijente s hepatocelularnim karcinomom koji ispunjavaju Milanske kriterije, čekaju presađivanje jetre ili u kombinaciji s HCV infekcijom / AIDS-1 (vidjeti poglavlja "Doziranje i primjena" i "Posebne kategorije bolesnika").
  • Pri pokretanju sofosbuvir tretmana potrebno je uzeti u obzir sljedeće točke:
  • U liječenju CHC-a, sofosbuvir monoterapija se ne preporučuje.
  • Shema i trajanje liječenja određuju se ovisno o genotipu virusa i kategoriji pacijenta (vidi "Doziranje i primjena").
  • Učinkovitost liječenja ovisi o osnovnim karakteristikama virusa i domaćinu (vidi "Posebne kategorije bolesnika").

Doziranje i davanje. Preporučena doza za odrasle

Preporučena doza sofosbuvira je jedna tableta od 400 mg oralno jednom dnevno, bez obzira na obrok (vidi Klinička farmakologija).

Za liječenje odraslih osoba s kroničnim hepatitisom C, sofosbuvir treba uzimati u kombinaciji s ribavirinom ili pegiliranim interferonom i ribavirinom. Preporuke o shemi i trajanju kombinirane terapije sofosbuvirom, vidi tablicu 1.

Tablica 1. Preporuke o uzorku i trajanju kombinirane terapije sofosbuvirom za HCV monoinfekciju i ko-infekciju s HCV / HIV-1

a. Za doze preporučene za CHC 1 ili 4 genotipove, pogledajte upute za uporabu peginterferona alfa.

b. Doza ribavirina određuje se ovisno o težini pacijenta (i

a. Ova tablica nije iscrpan.

b. ↓ - smanjenje koncentracije.

Lijekovi kombinirani s sofosbuvirom bez klinički značajnih posljedica

Nadalje, lijekovi koji su navedeni u Tablici 3, u kliničkim ispitivanjima ocijenjena sofosbuvir interakcije sa sljedećim lijekovima koji ne zahtijevaju podešavanje doze (vidi „Clinical Pharmacology”,): ciklosporin, darunavira / ritonavira, emtricitabin, metadon, oralni kontraceptivi, raltegravira rilpivirin, takrolimus ili tenofovir disoproksil fumarat.

Nuspojave

Nuspojave utvrđene tijekom kliničkih ispitivanja

Sofosbuvir (sofosbuvir) treba uzimati u kombinaciji s ribavirinom ili peginterferonom alfa / ribavirinom. Nuspojave uzrokovane uzimanjem peginterferona alfa i ribavirina, pogledajte odgovarajuće poglavlje uputa za uporabu.

Budući da su klinička ispitivanja provedena u širokom rasponu stanja, nuspojave koje se primjećuju tijekom takvih pokusa ne mogu se izravno uspoređivati ​​s učestalošću sličnih događaja tijekom pokusa drugog lijeka. Osim toga, ove brojke ne moraju odražavati stvarnu situaciju.

Procjena sigurnosti sofosbuvira temelji se na skupljenim podacima iz treće faze kontroliranih i nekontroliranih kliničkih studija koje uključuju 650 ljudi koji su uzimali sofosbuvir u kombinaciji s ribavirinom (RBV) 12 tjedana; 98 ljudi koji su uzimali sofosbuvir u kombinaciji s ribavirinom 16 tjedana; 250 osoba uzimalo sofosbuvir u kombinaciji s ribavirinom 24 tjedna; 327 ljudi koji su uzimali sofosbuvir u kombinaciji s peginterferonom (Peg-IFN) alfa i ribavirinom 12 tjedana; 243 osobe koje su uzimale peginterferon alfa i ribavirin tijekom 24 tjedna, a 71 osoba koje su uzimale placebo (PBO) tijekom 12 tjedana.

Udio pacijenata koji su stalno prestali uzimati lijekove zbog nuspojava bio je: 4% pacijenata koji su primali placebo; 1% pacijenata koji su uzimali sofosbuvir u kombinaciji s ribavirinom tijekom 12 tjedana; 2,5 × VGN nije primijećeno niti u jednoj od sudionika u grupi koja je primala sofosbuvir, peginterferon alfa i ribavirinu tijekom 12 tjedana, a primijećena je u 1%, 3% i 3% pacijenata koji su uzimali peginterferon alfa i ribavirin tijekom 24 tjedna, sofosbuvir i ribavirin tijekom 12 tjedana, i sofosbuvir i ribavirin tijekom 24 tjedna. Najviša razina bilirubina uočena je u prva dva tjedna liječenja, nakon čega se postupno smanjivala i vratila u normalu u četvrtom tjednu nakon liječenja. Povećanje razine bilirubina nije bilo popraćeno povećanjem razine transaminaza.

Povećanje kreatin kinaze

Razine kreatin kinaze su procijenjene tijekom studija FISSI i NEUTRINO. Pojedinačni slučajevi asimptomatski porast kreatin kinaze ≥10 x ULN su kod manje od 1%, 1% i 2% bolesnika liječenih peginterferona alfa i ribavirinom 24 tjedna, sofosbuvir peginterferona alfa i ribavirinom 12 tjedana i za sofosbuvir s ribavirinom 12 tjedana.

Povišenje lipaze

Pojedinačni slučajevi asimptomatske poboljšanja lipaze> 3 x ULN su primijećeni kod manje od 1%, 2%, 2% i 2% pacijenata koji uzimaju sofosbuvir, peginterferon alfa i ribavirina za 12 tjedana sofosbuvir i ribavirina za 12 tjedana sofosbuvir i ribavirin tijekom 24 tjedna i peginterferonom alfa i ribavirinom tijekom 24 tjedna.

Iskustvo aplikacije nakon registracije

Kada je post-registracija sofosbuvir, zabilježene su sljedeće nepoželjne reakcije.

Budući da su ovi podaci dobiveni na dobrovoljnoj osnovi iz populacije neodređene veličine, nije uvijek moguće realno procijeniti njihovu učestalost ili ustanoviti uzročni odnos s izloženosti lijeku.

Poremećaji srčanih aktivnosti. U bolesnika koji su počeli uzimati sofosbuvir u kombinaciji s drugim antivirusnim lijekom izravnog djelovanja protiv HCV tijekom primanja amiodarona, vidi se jaka simptomatska bradikardija (vidjeti odjeljak "Oprez i mjere opreza", "Interakcije lijekova").

predozirati

Najveća dokumentirana doza bila je jedina superterapeutska doza sofosbuvira (1200 mg), primijenjena na 59 zdravih dobrovoljaca. Tijekom uzimanja ove doze nije zabilježena nijedna neočekivana nuspojava, a svi identificirani su bili slični u učestalosti i težini onima koji su zabilježeni kod pacijenata placeba i sofosbuvir skupina (400 mg). Učinci primjene viših doza su nepoznati.

Nema specifičnog protuotrova za sofosbuvir. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pratiti za pravovremeno otkrivanje znakova opijenosti. Liječenje sofosbuvir predoziranja uključuje opće mjere podrške, uključujući praćenje vitalnih znakova i klinički status bolesnika. Sesija hemodijalize koja traje 4 sata doprinijela je uklanjanju 18% doze ovog lijeka.

KLINIČKA FARMAKOLOGIJA

Mehanizam djelovanja

Sofosbuvir je izravno djelujući antivirusni lijek koji se koristi za borbu protiv virusa hepatitisa C (vidi "Mikrobiologija").

farmakodinamiku

Utjecaj na čitanja EKG-a

Učinak uzimanja 400 i 1.200 mg na prilagođeni QT interval je procijenjeno u randomiziranom, placebo i aktivno kontroliranom (moxifloxacin 400 mg) poprečni presjek QT studije iz četiri faze (jednokratna doza) koja uključuje 59 zdravih dobrovoljaca. Kod doza koja je tri puta veća od preporučene maksimalne vrijednosti, sofosbuvir ne uzrokuje klinički značajno povećanje prilagođenog QT intervala.

farmakokinetika

Farmakokinetička svojstva sofosbuvira i GS-331007 (njegov glavni metabolit u sistemskoj cirkulaciji) ispitivana su kod zdravih odraslih dobrovoljaca i pacijenata koji pate od kroničnog hepatitisa C. Lijek je apsorbiran nakon oralne primjene. Bez obzira na dozu, najveća koncentracija sofosbuvira u krvnoj plazmi promatrana je približno 0,5-2 sata nakon uzimanja lijeka. Maksimalna koncentracija GS-331007 u plazmi zabilježena je 2-4 sata nakon uzimanja lijeka. Prema rezultatima farmakokinetičke analize broju stanovnika u bolesnika s genotipovima 1-6 HCV, istovremeno pomiješa s ribavirinom (u kombinaciji s pegilirani interferon ili bez nje), srednja AUC0-24 vrijednosti u stabilnom stanju iznosila 969 ng * h / ml (sofosbuvir, 838 sudionika) i 6790 ng * h / ml (GS-331007, 1695 sudionika). U 272 zdravih dobrovoljaca koji su uzimali samo sofosbuvir, vrijednost AUC0-24 (sofosbuvir) bila je 60% veća, a AUC0-24 GS-331007 - 39% manje od sudionika s HCV. AUC sofosbuvir i GS-331007 je gotovo proporcionalan veličini doze u rasponu od 200-1,200 mg.

U usporedbi s gladovanjem, uzimanje jedne doze sofosbuvir s standardiziranom prehranom s visokim sadržajem masti usporilo je brzinu apsorpcije sofosbuvira. Kompletnost apsorpcije sofosbuvir porasla je za oko 1,8 puta, uz blagi učinak na Smax Cmax ili AUC0-inf sofosbuvira. Smetnja prehrane s visokim udjelom masti nije utjecala na izlaganje metabolita GS-331007. Dakle, sofosbuvir ne treba uzimati uz obroke.

Oko 61-65% sofosbuvira veže se na proteine ​​plazme. Indeks vezanja ne ovisi o koncentraciji lijeka u rasponu od 1-20 μg / ml. GS-331007 vezanje na proteine ​​ljudske plazme je minimalno. Nakon jednokratne doze od 400 mg [14C] -osofosbuvira zdravih dobrovoljaca, odnos 14C u krvi / plazmi bio je približno 0,7.

Sofosbuvir se opsežno metabolizira u jetri da bi se formirao farmakološki aktivni analozi nukleosidnog trifosfata (GS-461203). Metaboličke aktivacije način uključuje uzastopno hidrolizu estera kiseline molekule karboksilne s katepsinom A () ili Cate karboksilesteraza 1 (CES1), i odcjepljenjem fosforamidat nukleotidsvyazyvayuschim 1 proteina uz histidinskih trijada (HINT1), nakon čega slijedi fosforilacija biosinteze pirimidina nukleotida. Defosforilacija dovodi do stvaranja nukleozidnog metabolita GS-331007, koji se ne može potpuno ponovno fosforilirati i ne djeluje protiv HCV in vitro.

Nakon jednog oralnog davanja 400 mg [14C] -sofosbuvira sistemskog izlaganja sofosbuvir i GS-331007 je oko 4% i> 90%, odnosno derivata sistemsko izlaganje PM (količina sofosbuvir AUC i njegovih metabolita korigirane za molekularne težine).

Nakon jedne oralne doze od 400 mg [14C] -sofosbuvira, srednja ukupna razrjeđenja radioaktivne doze bila je više od 92%, pri čemu su otprilike 80%, 14% i 2,5% izlučeni bubrega, crijeva i pluća. Većina doze sofosbuvira izlučenog bubrega bila je neaktivni metabolit (GS-331007) (78%), dok je 3,5% uklonjeno kao sofosbuvir. Ovi podaci upućuju na to da je bubrežni klirens glavni put eliminacije GS331007. Prosječna T1 / 2 sofosbuvir i GS-331007 je 0,4 i 27 sati, respektivno.

Posebne kategorije pacijenata

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi bolesnika s HCV, utrka pacijenta nema klinički značajan učinak na učinak sofosbuvira i GS-331007.

Nema klinički značajnih razlika između muškaraca i žena u farmakokinetici sofosbuvira i GS-331007.

Farmakokinetika sofosvubira u djece nije utvrđena (vidi "Posebne kategorije bolesnika").

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi bolesnika s HCV, dob nije imala klinički značajan učinak na djelovanje sofosbuvira i GS-331007 (vidjeti "Posebne kategorije bolesnika") u ispitivanom dobnom rasponu (19-75 godina).

Pacijenti s bubrežnim zatajivanjem

Farmakokinetička svojstva sofosbuvira proučavana su u bolesnika koji nisu zaraženi HCV-om, koji su bili slabi (RSFR ≥ 50 i 80 ml / min / 1,73 m2) s slabim, umjerenim i teškim bubrežnim zatajivanjem AUC0-inf sofosbuvir je bio 61%, 107% i 171 % više, a GS-331007 - 55%, 88% i 451% više. U usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega, sudionici s ESRD vrijednosti AUC0-inf sofosbuvir i GS-331007 uzimaju sofosbuvir 1 sat prije hemodijalize za 28% i 1280% više, a kada se uzimaju 1 sat nakon ovog postupka - za 60 % i 2070% više. 4-satni tretman hemodijalize pridonio je uklanjanju otprilike 18% doze ovog lijeka. S slabom ili umjerenom bubrežnom insuficijencijom nedostaje potreba za ispravkom doze sofosvubira. Sigurnost i učinkovitost sofosbuvira za pacijente s teškim zatajenjem bubrega ili ESRD-om nisu utvrđeni. Za ovu kategoriju pacijenata nema preporuka o doziranju (vidjeti odjeljke "Doziranje i administracija" i "Posebne kategorije pacijenata").

Pacijenti s zatajivanjem jetre

Farmakokinetički parametri sofosbuvira ispitani su u sedmodnevnoj studiji koja je uključivala bolesnike s HCV-om protiv umjerene i teške insuficijencije jetre koji su primili 400 mg sofosbuvira (klase B i C prema Child-Pughu). U usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre, u bolesnika s umjerenom i teškom bubrežnom insuficijencijom vrijednosti AUC0-24 sofosbuvir su 126% i 143% više, a AUC0-24 GS-331007 - 18% i 9% više. Prema populacijske farmakokinetičke analize bolesnika s HCV, prisutnost ciroze nema klinički značajan utjecaj na akciji sofosbuvir i GS-331 007. Uz slab, umjerenom ili teškom jetrena insuficijencija offline ( „posebnim kategorijama pacijenata cm.) Trebate sofosbuvir prilagodba doze.

Procjena interakcija lijekova

Učinak istodobno uzimanih lijekova na učinak sofosbuvira i GS-331007, vidi tablicu 6. Učinak sofosbuvira na učinak istodobno uzimanih lijekova, vidi tablicu 7 (vidi "Interakcije lijekova").

Tablica 6. Interakcije lijekova: promjena farmakokinetičkih svojstava sofosbuvira i GS-331007 (glavni metabolit u sistemskoj cirkulaciji) uz uzimanje istovremenih lijekova;

ND - nema podataka / nije primjenjivo.

a. Sve studije interakcije s lijekovima provedene su na zdravih dobrovoljaca.

b. Usporedba se vrši prema rezultatima studije s "povijesnom kontrolom".

u. Uzet kao dio droge "Atripla".

Nije bilo promjena u farmakokinetičkim svojstvima sofosbuvira i GS-331007 tijekom uzimanja raltegravira.

Tablica 7. Interakcije lijekova: učinak sofosbuvira na farmakokinetička svojstva istovremenih lijekova

Ethinyl estradiol (0,025, 1 puta dnevno)

ND - nema podataka / nije primjenjivo.

a. Sve studije interakcije s lijekovima provedene su na zdravih dobrovoljaca.

b. Uzet kao dio droge "Atripla".

Sofosbuvir ne utječe na farmakokinetička svojstva takvih popratnih lijekova kao ciklosporin, darunavir / ritonavir, efavirenz, emtricitabin, metadon i rilpivirin.

mikrobiologija

Sofosbuvir je inhibitor RNA-ovisne polimeraze NS5B virusa hepatitisa C koji je neophodan za replikaciju virusa. Sofosbuvir je nukleotidni prolijek koji tijekom intracelularnog metabolizma tvori farmakološki aktivni trifosfat (GS-461203), analog uridina, koji se umetne u HCV RNA pomoću NS5B polimeraze i djeluje kao lanac terminatora.

U biokemijskoj analizi, GS-461203 je inhibirao polimeraznu aktivnost genotipova rekombinantnih NS5B proteina 1b, 2a, 3a i 4a HCV s vrijednostima IC50 u rasponu od 0,7 do 2,6 uM. GS-461203 nije inhibitor ljudske DNA i RNA polimeraze i mitohondrijske RNA polimeraze.

U testu HCV replikona EC50 vrijednosti sofosbuvir od pune duljine replikacije genotipovi 1a, 1b, 2a, 3a i 4a i 1b kimernih rcplikona kodiraju NS5B genotip 2b, 5a ili 6a, u rasponu 0,014-0,11 uM. Prosječna vrijednost EC50 protiv sofosbuvir kimernih rcplikona kodiraju sekvence NS5B u kliničkim sojeva je 0.062 uM za genotip 1a (raspon 0,029-0,128 uM, N = 67), 0.102 uM za genotip 1b (raspon 0,045-0,170 uM, N = 29) 0,029 μM za genotip 2 (raspon 0,014-0,081 μM, N = 15) i 0,081 μM za genotip 3a (raspon 0,024-0,181 μM; N = 106). Kod analize patogenih virusa EC50 vrijednosti sofosbuvira prema genotipima la i 2a bile su 0,03 i 0,02 uM. Prisutnost 40% humanog seruma imao učinka na akcijski sofosbuvir protiv hepatitisa C. Analiza sofosbuvir uporabu u kombinaciji s interferonom alfa i ribavirinom ne pokazuje antagonistički učinak snižavanja razine HCV RNA replikona u stanicama.

Otpornost u kulturi stanica

HCV repliconi sa smanjenom osjetljivosti na sofosbuvir detektirani su u kulturi stanice mnogih genotipova (uključujući lb, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a). Smanjena osjetljivost na sofosbuvir bila je posljedica primarne mutacije S282T u NS5B u repliconima svih genotipova koji su proučavani. U repliconima genotipova 2a, 5 i 6, uz mutaciju M289L, pojavila se mutacija S282T. Usmjerena mutageneza S282T u repliconima od 8 genotipova rezultirala je 2-18 puta smanjenjem osjetljivosti na sofosbuvir i smanjenjem replikacije aktivnosti virusa za 89-99% u usporedbi s odgovarajućim virusom divljeg tipa. U biokemijskim testovima, rekombinantna NS5B polimeraza genotipova lb, 2a, 3a i 4a koji eksprimiraju mutaciju S282T pokazala je smanjenu osjetljivost na GS-461203 u usporedbi s odgovarajućim polimerazama divljeg tipa.

Otpornost u kliničkim studijama

Kao dio kumulativne analize 982 sudionika koji su uzeli sofosbuvir u trećoj fazi istraživanja, promatrane sekvence u NS5B u usporedbi s početnom vrijednošću, prema podatcima sekvencije nukleinskih kiselina nove generacije (prag analize 1%), zabilježene su u 224 bolesnika.

U uzorcima uzeti od bolesnika s genotipom 3a virusom u trećoj fazi ispitivanja, mutacije L159F (n = 6) i V321A (n = 5) inducirane liječenjem zabilježene su u usporedbi s početnom vrijednosti. Nijedne promjene fenotipske osjetljivosti na sofosbuvir nisu pronađene kod sojeva bolesnika s mutacijama L159F ili V321A. Mutacija S282T, uzrokujući rezistenciju na sofosbuvir, u trećoj fazi istraživanja nije određena ni u jednom od pacijenata bilo metodom dubokog sekvenciranja, niti sekvenciranja populacije. Međutim, u jednoj od bolesnika s genotipom 2b virusom, zabilježena je mutacija S282T. 4 tjedna nakon tretmana (sofosbuvir monoterapija tijekom 12 tjedana tijekom faze 2 studije P7977-0523 [ELECTRON]) njegovo se stanje pogoršalo. U soju ovog bolesnika, osjetljivost na sofosbuvir smanjena je za prosječno 13,5 puta. U tom slučaju mutacija S282T već 12 tjedana nakon prestanka terapije nije određena metodom dubokog sekvenciranja (vrijednost praga je 1%).

U studiji u bolesnika s hepatocelularni karcinom čekaju transplantaciju jetre, uzimajući sofosbuvir i ribavirina 48 tjedana, s mnogim sudionicima genotipovi HCV 1a i 2b i nedostatak virološki odgovor (povećanje razine viremije i recidiva) uočeno je L159F mutaciju. Štoviše, prisutnost L159F i / ili C316N mutacija na početnoj razini dovodi do povećanja razine viremije i ponovnog pojavljivanja kod mnogih bolesnika s HCV genotipom 1b nakon transplantacije. Pored toga, mutacije S282R i L320F određene su dubokim sekvenciranjem tijekom liječenja kod bolesnika s HCV genotipom la s djelomičnim odgovorom na terapiju. Klinički značaj tih fenomena je nepoznat.

Replikoni HCV koji eksprimiraju mutaciju S282T odgovorni za otpornost na sofosbuvir bili su osjetljivi na NS5A inhibitore i ribavirin. Replikoni HCV koji eksprimiraju mutacije T390I i F415Y povezane s unosom ribavirina bili su osjetljivi na sofosbuvir. Sofosbuvir zadržava aktivnost protiv mutacija povezanih s otpornošću na druge antivirusne lijekove s izravnim djelovanjem s različitim mehanizmima djelovanja, kao što su inhibitori NS5B polimeraze koji nisu nukleozidi, inhibitori NS35 / 4A proteaze i NS5A inhibitori.

SKLADIŠTENJE I RUKOVANJE

Čuvati na suhom mjestu na temperaturi koja ne prelazi 30 ° C.

  • Otpušten samo u originalnim spremnicima.
  • Nemojte koristiti ako je zaštitni film na vratu posude oštećen ili nedostaje.

KUCA ŽIVOTA

PAKIRANJE

Pakiranje kontejnera: HDPE boce koje sadrže 7, 14, 28 i 84 kom.

Blister: dvostrani blister pakiranje aluminijske folije (7 tablete)

Sofovir je proizveden pod licencom tvrtke Gilead Sciences Ireland UC.

HETERO LEBZ LIMITED (zgrada 2)

Kalyanpur (selo), Chakkan Road, Buddy (Tehsil),

Solan (rn), Himanchal Pradesh - 173 205, INDIJA

Registrirano za prodaju:

HETERO HELSKEAR LTD.

7-2-A2, Hetero Corporation, Industrijska zona

Sofosbuvir (Sofosbuvir)

sadržaj

Ruski naziv

Naziv latinske supstance Sofosbuvir

Kemijski naziv

(2S) [[[(2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2,4-dioksopirimidin-1 -il) -4-fluoro-3 -hidroksi-4-metiloksolan- ] metoksi-fenoksifosforil] amino] propanoat

Gross formula

Farmakološka grupa tvari Sofosbuvir

Nosološka klasifikacija (ICD-10)

Značajke tvari Sofosbuvir

Nukleotidni pangenotipski inhibitor RNA-ovisne NS5B RNA polimeraze hepatitisa C virusa

Molekulska masa je 529,45. Bijela ili bjelkasta krutina kristalinična tvar s topljivosti od ≥2 mg / ml u rasponu od pH 2-7,7 na 37 ° C, malo topiv u vodi.

farmakologija

Sofosbuvir je pangenotipski inhibitor RNA-ovisne NS5B RNA polimeraze hepatitisa C virusa (HCV) potrebne za replikaciju virusa. Sofosbuvir je nukleotidni prolijek koji prolazi kroz intracelularni metabolizam radi stvaranja farmakološki aktivnog uridin trifosfatnog analoga (GS-461203). Koristeći NS5B polimerazu, GS-461203 se može umetnuti u HCV RNA lanac u izgradnji i djelovati kao lanac terminator. Ovaj aktivni metabolit sofosbuvira (GS-461203) inhibirao je polimeraznu aktivnost HCV genotipova lb, 2a, 3a i 4a u koncentracijama koje su uzrokovale 50% inhibicije (IC50), u rasponu od 0,7 do 2,6 umol. Aktivni metabolit sofosbuvira (GS-461203) ne inhibira humanu DNA i RNA polimerazu i ljudsku mitohondrijsku RNA polimerazu.

U studijama koje koriste HCV replikacije, učinkovite vrijednosti koncentracije (EC50) sofosbuvir u odnosu na replicone genotipova la, lb, 2a, 3a i 4a, pune dužine, bile su 0,04; 0.11; 0,05; 0,05 i 0,04 mikromolarne vrijednosti, odnosno EU vrijednosti50 Sofosbuvir protiv kimernih replika genotipa lb koji nosi NS5B sekvence iz genotipova 2b, 5a ili 6a bio je 0.014-0.015 umola. Prosjek EU50± standardna devijacija (SD) sofosbuvira za kimerne replikone koji nose NS5B sekvence iz kliničkih izolata bila je (0.068 ± 0.024) μmol za genotip 1a, (0.11 ± 0.029) μmol za genotip 1b, (0.035 ± 0.018) μmol za genotip 2 i (0,085 ± 0,034) μmol za genotip 3a. Antivirusna aktivnost sofosbuvira in vitro u odnosu na rjeđe susreti genotipove 4, 5 i 6 bila je slična onoj u odnosu na genotipove 1, 2 i 3.

Nije bilo značajne promjene u antivirusnoj aktivnosti sofosbuvira u prisustvu 40% humanog seruma.

U kulturi stanica. Smanjena osjetljivost na sofosbuvir povezana je s primarnom mutacijom S282T u NS5B svih ispitivanih genotipova HCV replika (lb, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a).

Site-usmjerena mutageneza potvrdila je da je mutacija S282T u repliconima od 8 genotipova odgovorna za smanjenje od 2-18 puta u osjetljivosti na sofosbuvir i smanjenje sposobnosti replikacije virusa za 89-99% u usporedbi s odgovarajućim virusom divljeg tipa. Rekombinantna NS5B polimeraza iz genotipova lb, 2a, 3a i 4a, koja eksprimira S282T supstituciju, pokazala je smanjenu osjetljivost na aktivni metabolit sofosbuvira (GS-461203) u usporedbi sa sličnim polimerazama divljeg tipa.

U kliničkim ispitivanjima. Od 991 bolesnika koji su primili sofosbuvir u kliničkim ispitivanjima, 226 bolesnika odabrano je za analizu otpornosti zbog virološke neučinkovitosti ili ranog prestanka primjene ispitivanog lijeka i koncentracije HCV RNA> 1000 IU / ml. Promjene slijeda u NS5B u usporedbi s početnom vrijednosti procjenjivane su u 225 od 226 bolesnika, s dubokim sekvenciranim podacima (prag za analizu 1%) dobiven od 221 od tih bolesnika. S282T mutacija odgovorna za rezistenciju na sofosbuvir nije otkrivena ni u jednom od tih bolesnika ni metodom dubokog sekvenciranja niti sekvenciranjem populacije. S282T mutacija u NS5B otkrivena je u jednom pacijentu koji je primio sofosbuvir monoterapiju. Mutacija S282T vratila se u divlji tip tijekom idućih 8 tjedana, a 12 tjedana nakon prestanka terapije nije određena dubinskim sekvenciranjem.

Dvije mutacije NS5B, L159F i V321A određene su u uzorcima nekoliko bolesnika s HCV genotipom 3 tijekom perioda recidiva nakon prekida terapije u kliničkim studijama. Nisu zabilježene promjene u fenotipskoj osjetljivosti na sofosbuvir ili ribavirin u izolatu bolesnika s takvim mutacijama. Pored toga, mutacije S282R i L320F određene su dubokim sekvenciranjem tijekom liječenja kod pacijenta s djelomičnim odgovorom na terapiju prije transplantacije. Klinički značaj ovih podataka nije poznat.

Utjecaj izvornih HCV polimorfizama na učinkovitost liječenja. Kod analize učinka osnovnih polimorfizama na ishod terapije, nije postojala statistički značajna povezanost između prisutnosti bilo koje osnovne HCV NS5B varijante (S282T mutacija) i učinkovitosti liječenja.

Cross-otpor. HCV replikoni eksprimiraju mutaciju S282T, odgovorne za otpornost na sofosbuvir su potpuno osjetljiv na druge klase lijekova za liječenje hepatitisa C. sofosbuvir zadržavaju aktivnost protiv virusa s mutacijama i L159F L320F gen polimeraze NS5B, povezane sa otpornošću na inhibitore drugih nukleozidnih. Sofosbuvir je u potpunosti zadržao svoju aktivnost protiv mutacija povezanih s otpornošću na druge antivirusne lijekove s izravnim djelovanjem s različitim mehanizmima djelovanja, poput ne-nukleozidnih inhibitora NS5B polimeraze, inhibitora NS3 proteaze i NS5A inhibitora.

Učinkovitost sofosbuvira procijenjena je u pet ispitivanja koja su uključivala 1568 pacijenata u dobi od 19 do 77 godina s kroničnim hepatitisom C (CHC) uzrokovanim virusima genotipova 1 do 6.
Djeca. Učinkovitost i sigurnost korištenja sofosbuvira u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nije uspostavljena. Nema dostupnih podataka.

Sofosbuvir je nukleotidna tvar koja se aktivira intenzivnim metabolizmom. Aktivni metaboliti nastali u hepatocitima nisu otkriveni u krvnoj plazmi. Glavni (> 90%) metabolit, GS-331007, je neaktivan.

Usisna. Nakon peroralne primjene, sofosbuvir se brzo apsorbira, a njegov Cmaksimum u krvnoj plazmi je postignuta u 0,5-2 h, bez obzira na veličinu uzete. Cmaksimum inaktivni metabolit (GS-331007) u krvnoj plazmi postignut je 2-4 sata nakon uzimanja sofosbuvira. Prema rezultatima populacijske analize farmakokinetičkih podataka u bolesnika s genotipima 1-6 HCV, vrijednosti AUC 0-24 sofosbuvir i neaktivni metaboliti (GS-331007) u ravnotežnom stanju bili su jednaki 1010 i 7200 ng · h / ml. U usporedbi s dobrim volonterima AUC-a 0-24 sofosbuvir i neaktivni metaboliti (GS-331007) u bolesnika s kroničnim hepatitisom C bili su 57% viši, odnosno 39% niži.

Uzimanje jedne doze sofosbuvira s standardiziranom prehranom s visokim udjelom masnoće usporilo je brzinu apsorpcije sofosbuvira. Kompletnost apsorpcije sofosbuvira povećana je za oko 1,8 puta, uz blagi učinak na Cmaksimum. Smetnja hrane visoke masti nije utjecala na izlaganje neaktivnog metabolita (GS-331007).

Distribucija. Sofosbuvir nije supstrat jetrenih transportera, uključujući transport organske anione transport polipeptid (OATR) 1 1 1 ili 3, što je izložena aktivno izlučivanje pomoću renalnim tubulima, inaktivan metabolit (GS-331.007) nije ni supstrat niti inhibitor bubrega transportera uključujući nosača organske anions (OAT) 1 ili 3 ili organske katione (OCT) 2, proteini rezistencije na više lijekova (MRP2), P-gp, proteine ​​rezistencije na karcinom dojke (BCRP) ili MATE1 nosač proteina.

Oko 85% sofosbuvira veže se na proteine ​​ljudske plazme (ex vivo podaci), a vezanje ne ovisi o njegovoj koncentraciji u rasponu od 1-20 μg / ml. Neaktivni metabolit (GS-331007) minimalno je vezan za ljudske plazma proteine. Nakon jednokratne doze od 400 mg 14 C-sofosbuvira zdravih dobrovoljaca, omjer radioaktivnosti na 14 ° C u krvi / plazmi je približno 0,7.

Metabolizam. Sofosbuvir se opsežno metabolizira u jetri da bi se formirao farmakološki aktivan nukleozidni (uridin) trifosfatni analog (GS-461203). Metaboličke aktivacije način uključuje hidrolizu sekvencijalno katepzin A molekulu ili karboksilesteraza 1 i cijepanje fosforamidat nukleotidsvyazyvayuschim 1 proteina uz histidinskih trijada (HINT1), nakon čega slijedi fosforilacija biosinteze pirimidina nukleotida. Defosforilacija dovodi do stvaranja nukleozidnog neaktivnog (> 90%) metabolita, koji se ne može potpuno ponovno fosforilirati i ne posjeduje aktivnost protiv HCV in vitro. Sofosubvir i inaktivan metabolit (GS-331.007) su supstrati ni ni inhibitori izoenzima citokroma UGT1A1 ili CYP3A4, 2, CYP1A CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6.

Nakon jednog oralnog davanja 400 mg 14C-sofosbuvir sistemskog sofosbuvir izlaganja i neaktivne metabolite (GS-331.007), približno je 4 i> 90%, odnosno na sistemsko izlaganje materijala koji je povezan s lijekom (zbroj AUC sofosbuvir i njegovih metabolita korigirano za molekularne težine),

Povlačenje. Nakon jednokratne oralne doze od 400 mg 14C-sofosbuvira, srednja ukupna razrjeđenja radioaktivne doze bila je više od 92%, pri čemu su otprilike 80, 14 i 2,5% izlučivali bubrezi, crijeva i pluća. Većina doze sofosbuvira izlučenog bubrega bio je neaktivni metabolit (GS-331007) (78%), dok je 3,5% izvedeno kao sofosbuvir. Ovi podaci upućuju na to da je bubrežni klirens glavni put eliminacije neaktivnog metabolita (GS-331007) s pretežno aktivnom sekrecijom. Prosječno t1/2 Sofosbuvir i neaktivni metabolit (GS-331007) iznose 0,4 i 27 sati.

Utvrđeno je da je uzimanje na prazan želudac sofosbuvira u dozama od 200 do 400 mg, AUC sofosbuvir i inaktivni metabolit (GS-331007) gotovo je proporcionalan dozi.

Posebne grupe pacijenata

Djeca. Farmakokinetički parametri sofosbuvira i neaktivnog metabolita (GS-331007) kod djece nisu utvrđeni.

Starije osobe. U bolesnika s kroničnim hepatitisom C, pokazalo se da u dobi od 19 do 75 godina starost nije imala klinički značajan učinak na izlaganje sofosbuvira i neaktivnog metabolita (GS-331007). U kliničkim ispitivanjima, stopa odgovora kod bolesnika starijih od 65 godina i kod mladih bolesnika bila je slična.

Seks i rasa. Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetičkim parametrima sofosbuvira i neaktivnog metabolita ovisno o spolu i rasi pacijenata.

Zatajenje bubrega. U usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega (Cl kreatinin> 80 ml / min) koji nisu zaraženi HCV-om, blage, umjerene i teške AUC za zatajenje bubrega 0 - inf Sofosbuvir je bio viši za 61, 107 i 171%, odnosno AUC 0 - inf neaktivnog metabolita (GS-331007) - za 55, 88 i 451%. U bolesnika s kroničnom bolesti bubrega u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega AUC 0 - inf sofosbuvir je bio 28% veći ako se sofosbuvir uzima 1 sat prije sesije hemodijalize i 60% veći ako se sofosbuvir uzima 1 sat nakon sesije hemodijalize. AUC 0 - inf neaktivni metaboliti (GS-331007) u bolesnika s kroničnim bubrežnim zatajivanjem nemoguće je pouzdano odrediti. Međutim, podaci pokazuju najmanje 10 puta i 20-struko povećanje izloženosti neaktivne metabolite (GS-331.007) u pacijenata s CRF prilikom primanja sofosbuvir 1 h prije hemodijalize ili 1 sat nakon hemodijalize, odnosno, u usporedbi s pacijentima s normalnom funkcijom bubrega.

Glavni neaktivni metabolit (GS-331007) može se učinkovito ukloniti hemodijalizom (razina zračenja je oko 53%). Nakon 4 sata sesije hemodijalize, otprilike 18% prihvaćene doze se izlučuje. Pacijenti s blagim do umjerenim zatajenjem bubrega ne trebaju mijenjati dozu. Sigurnost sofosbuvira nije procijenjena u bolesnika s teškim zatajenjem bubrega i zatajenjem bubrega na kraju faze (vidi Kontraindikacije).

Poremećaj jetre. U usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre AUC 0-24 sofosbuvir je bio 126 i 143% veći kod pacijenata s umjerenom do teškom insuficijencijom jetre, AUC 0-24 neaktivnog metabolita (GS-331007) - za 18 i 9%. Analiza farmakokinetičkih podataka na populaciji u bolesnika s kroničnim hepatitisom C pokazala je da ciroza nije imala klinički značajan učinak na izlaganje sofosbuvira i neaktivnog metabolita (GS-331007). U bolesnika s blagom, umjerenom i teškom insuficijencijom jetre ne preporučuje se mijenjanje doze sofosbuvira.

Odnos farmakokinetike / farmakodinamike. Pokazalo se da učinkovitost liječenja u obliku brzog virološkog odgovora korelira s veličinom izlaganja sofosbuvira i neaktivnog metabolita (GS-331007). Međutim, niti jedan od ovih parametara nije glavni zamjenski marker za procjenu učinkovitosti (CB012) pri primjeni terapeutske doze od 400 mg.

Elektrofiziologija srca. Učinak sofosbuvira u dozi od 400 i 1200 mg (3 puta veći od preporučene) za QTc interval je procijenjen u randomiziranom, placebo kontroliranom i aktivnom kontrolnom ispitivanju (moksifloksacin 400 mg) u četiri koraka kliničkog ispitivanja poprečnog presjeka u jednoj dozi u 59 zdravih ispitanika. U dozi koja prelazi maksimalno preporučeno 3 puta, sofosbuvir nije imao klinički značajan učinak na povećanje QTc intervala.

Apsorpcija. Farmakokinetička svojstva sofosbuvira i njegovog stalnog cirkulirajućeg metabolita (GS-331007) evaluirana su u zdravih odraslih dobrovoljaca i bolesnika s kroničnim hepatitisom C. Nakon oralne primjene sofosbuvira Cmaksimum dosegao otprilike unutar 0.5-2 h, bez obzira na dozu. Cmaksimum GS-331007 je opažen u rasponu od 2-4 h nakon primjene. Prema farmakokinetičkoj analizi populacije, u bolesnika s HCV genotipom 1-6 koji su primali ribavirinu (zajedno s ili bez peginterferona), geometrijski prosječni u ravnotežnoj fazi AUC 0-24 iznosili su 969 (N = 838) i 6790 ng · h / ml za sofosbuvir i GS-331007 (N = 1695). U usporedbi sa zdravih dobrovoljaca koji su primili sofosbuvir kao monoterapiju (N = 272), kod pacijenata zaraženih HCV-om, AUC 0-24 sofosbuvir je bio 60% veći i AUC 0-24 GS-331007 je 39% niži. AUC vrijednosti sofosbuvira i GS-331007 su otprilike proporcionalne dozi u dozi od 200-1200 mg.

Utjecaj hrane. Korištenje jedne doze sofosbuvira istodobno s obrokom s visokim sadržajem masnoće nije imalo značajan utjecaj na Cmaksimum i AUC 0 - inf sofosbuvir. Izloženost GS-331007 nije ovisi o obroku visokih masnoća. Dakle, sofosbuvir se može koristiti bez obzira na obrok.

Distribucija. Oko 61-65% sofosbuvira veže se na proteine ​​ljudske plazme, a ovo vezanje ne ovisi o koncentraciji u rasponu od 1-20 μg / ml. GS-331007 vezanje na ljudske proteine ​​plazme bilo je minimalno. Nakon jednokratne doze od 400 mg 14 C-sofosbuvira u zdravih dobrovoljaca, omjer plazme i krvi za 14 C-sofosbuvir s radioaktivnom oznakom bio je približno 0,7.

Metabolizam. Sofosbuvir se opsežno metabolizira u jetri da bi se formirao farmakološki aktivan trifosfatni nukleozidni analog GS-461203. Metaboličke aktivacije put uključuje sekvencijalno hidrolize esterskog dijela u karboksilnu skupinu, kataliziranu katepsinom A ili humani karboksilesteraza i odcjepljenjem fosforamidat nukleotidsvyazyvayuschim 1 proteina uz histidinskih trijada (HINT1) s naknadnim fosforilacije pirimidin nukleotida biosinteze puta. Deposforilacija dovodi do stvaranja nukleozidnog metabolita GS-331007, koji se ne može učinkovito ponovno fosforilirati i in vitro je neaktivan za HCV.

Nakon jedne primjene 400 mg 14 C-sofosbuvir sistemsko izlaganje (korigirano najveći molekulske sofosbuvir težine i sve njegove metabolite vrijednost AUC) sofosbuvir i GS-331.007, približno je 4 i> 90% radioaktivnosti svih metabolita i nepromijenjenu sofosbuvir.

Eliminacija. Nakon jednokratne doze od 400 mg 14 C-sofosbuvira, prosječni oporavak doze bio je> 92%, uklj. u urinu, izmet i izdahni zrak iznose približno 80, 14 i 2,5%. Glavni dio doze otkriven u urinu bio je GS-331007 (78%), dok je nepromijenjeni sofosbuvir bio 3,5%. Ovi podaci upućuju na to da je bubrežni klirens glavni put eliminacije za GS-331007. Srednji terminal T1/2 sofosbuvir i GS-331007 su iznosili 0,4 i 27 sati.

Posebne grupe pacijenata

Utrka. Prema farmakokinetičkoj analizi populacije kod ispitanika zaraženih s HCV, koji pripadaju određenoj rasi, nisu imali značajan klinički učinak na izlaganje sofosbuvira i GS-331007.

Paul. Nisu pronađene klinički značajne razlike u farmakokinetici sofosbuvira i GS-331007 kod muškaraca i žena.

Djeca. Farmakokinetika sofosbuvira u djece nije utvrđena.

Starije osobe. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, kod ispitanika starijih od 19 do 75 godina zaraženih HCV-om nije bilo klinički značajnih razlika u izlaganju sofosbuvira i GS-331007.

Zatajenje bubrega. Farmakokinetika sofosbuvir proučavan u ispitanika nisu inficirane s HCV-om, s blagim (GFR 50 2) umjereno (GFR 30 2), teške (GFR 2) i priključne (zahtijeva hemodijaliza) stadij zatajenja bubrega nakon jedne primjene 400 mg sofosbuvir. U usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega (GFR> 80 ml / min / 1,73 m 2), AUC 0 - inf sofosbuvir kod ispitanika s blagim, umjerenim i teškim zatajivanjem bubrega bio je 61, 107 i 171% veći, a AUC 0 - inf GS-331007 - 55, 88 i 451% više. Kod osoba s endokrinom bubrežnom bolešću u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega, AUC 0 - inf sofosbuvir i GS-331007 bili su 28 i 1280% viši kada se uzimaju jedan sat prije hemodijalize, a 60 i 2070% veći kada se uzimaju 1 sat nakon hemodijalize. Sesija hemodijalize koja traje 4 sata uklonila je otprilike 18% dane doze. U bolesnika s slabom ili umjerenom bubrežnom insuficijencijom nije potrebna prilagodba doze. Sigurnost sofosbuvira u bolesnika s teškim ili terminalnim stadijem zatajenja bubrega nije ustanovljena i nema preporuka za doziranje za ove skupine bolesnika.

Poremećaj jetre. Farmakokinetika sofosbuvira proučavana je nakon 7 dana uporabe u dozi od 400 mg u HCV zaraženih ispitanika s umjerenom i teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klase B i C). U usporedbi s pacijentima s normalnom funkcijom jetre, AUC 0-24 Sofosbuvir je bio 126 i 143% veći kod umjerene i teške insuficijencije jetre, dok je kod GS-331007 taj pokazatelj bio 18 i 9% veći. Prema farmakokinetičkoj analizi populacije, kod osoba s HCV zaraženima, ciroza nije imala klinički značajan učinak na izlaganje sofosbuvira i GS-331007. U bolesnika s blagom, umjerenom ili teškom insuficijencijom jetre ne preporuča se prilagodba doze sofosbuvira.

Korištenje tvari Sofosbuvir

Liječenje kroničnog hepatitisa C u bolesnika odraslih u kombinaciji s drugim lijekovima.

kontraindikacije

Prekomjerna osjetljivost na sofosbuvir, trudnoću, djeca mlađa od 18 godina (efikasnost i sigurnost nisu utvrđena), ozbiljno zatajenje bubrega (Cl kreatinin 1 (12 tjedana, N = 650), sofosbuvir + ribavirin 1 (24 tjedna, N = 250) peginterferon alfa + ribavirin 2 (24 tjedna, N = 243) i sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirina 1 (12 tjedana, N = 327)

Povećani umor: 24, 38, 30, 55 i 59%.

Glavobolja: 20, 24, 30, 44 i 36%.

Mučnina: 18, 22, 13, 29 i 34%.

Nesanica: 4, 15, 16, 29 i 25%.

Svrbež: 8, 11, 27, 17 i 17%.

Anemija: 0, 10, 6, 12 i 21%.

Astenija: 3, 6, 21, 3 i 5%.

Osip: 8, 8, 9, 18 i 18%.

Smanjena apetit: 10, 6, 6, 18 i 18%.

Zimice: 1, 2, 2, 18 i 17%.

Sindrom sličan gripi: 3, 3, 6, 18 i 16%.

Fever: 0, 4, 4, 14 i 18%.

Proljev: 6, 9, 12, 17 i 12%.

Neutropenija: 0, 1 Pacijenti su primili dozu ribavirina prilagođenu tjelesnoj masi (1000 mg / dan za tjelesnu težinu 2 Pacijenti su primili 800 mg / dan ribavirina, bez obzira na tjelesnu težinu.

U skupinama koje koriste sofosbuvir, većina gore navedenih neželjenih reakcija, s izuzetkom anemije i neutropenije, bila su ozbiljna razina 1.

Nuspojave navedeno u kliničkim ispitivanjima s frekvencijom od 1 (12 tjedana, N = 647), sofosbuvir ribavirin 1 (24 tjedna, N = 250), peginterferon alfa i ribavirinom 2 (tjedan 24, N = 242), a sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin 1 (12 tjedana, N = 327).

Hb 9 / l-l, 9 / l-0,9 / l-3,9 / l-0, 0, 0, 0 i 0%.

1 Pacijenti su primili dozu ribavirin ispravljenih za tjelesnu težinu (1000 mg / dan za tjelesnu težinu 2 Pacijenti su primali 800 mg / dan ribavirina bez obzira na tjelesnu težinu.

Povišena koncentracija bilirubina

Porast ukupne bilirubinske koncentracije> 2,5 × VGN nije primijećen u jednoj sudionici u skupini koja prima sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirina tijekom 12 tjedana, a primijećena je u 1, 3 i 3% sudionika u skupinama koje su liječene peginterferonom alfa + ribavirinom u tijekom 24 tjedna, sofosbuvir + ribavirina tijekom 12 tjedana i sofosbuvir + ribavirina tijekom 24 tjedna. Razina bilirubina dosegla je maksimum tijekom prvih 1-2 tjedna liječenja i nakon toga je smanjena i vratila se na početnu vrijednost do 4. tjedna nakon prekida liječenja. Povećanje koncentracije bilirubina nije bilo povezano s povećanjem razine transaminaze.

Povećanje koncentracije kreatin kinaze

Razine kreatin kinaze su procijenjene u kliničkim ispitivanjima FISSI i NEUTRINO. Pojedinačni slučajevi asimptomatskog povećanja kreatin-kinaze ≥ 10 × VGN su zapaženi u manje od 1; 1 i 2% ispitanika u skupinama liječenim peginterferonom alfa + ribavirinom tijekom 24 tjedana, sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirina tijekom 12 tjedana, i sofosbuvir + ribavirinom tijekom 12 tjedana.

Povišenje lipaze

Pojedinačni slučajevi asimptomatskog povećanja razine lipaze> 3 × VGN zabilježeni su u manje od 1; 2; 2 i 2% sudionika u grupama koje su primale sofosbuvir + peginterferon alfa i ribavirina za 12 tjedana, sofosbuvir + ribavirin za 12 tjedana, sofosbuvir + ribavirin 24 tjedana i peginterferona alfa i ribavirinom 24 tjedna, respektivno.

Pacijenti s HCV i HIV-1 koinfekcijom

Sofosbuvir je korišten u kombinaciji s ribavirinom u 223 bolesnika s HCV i HIV-1 koinfekcijom. Sigurnosni profil sofosbuvira u koinficiranim pacijentima bio je sličan onom u bolesnika zaraženih samo HCV-om. U 30 od 32 (94%) bolesnika koji su primali atazanavir kao komponentu antiretrovirusne terapije, došlo je do povećanja koncentracije ukupnog bilirubina (težina 3 ili 4). Nijedan od ovih pacijenata nije imao istodobno povećanje razine transaminaze. Među pacijentima koji nisu primali atazanavir, u 2 (1,5%) osoba zabilježeno je povećanje ukupne bilirubinske koncentracije na 3. ili 4. ozbiljnost, što je bilo slično učestalosti ove nuspojave zapažene u 3. fazi kliničkog ispitivanja. sofosbuvir + ribavirin u bolesnika zaraženih samo HCV-om.

U razdoblju nakon rezolucije sofosbuvira za medicinsku uporabu utvrđene su sljedeće nuspojave. Budući da su ovi podaci dobiveni na dobrovoljnoj osnovi iz populacije neodređene veličine, nije uvijek moguće realno procijeniti njihovu učestalost ili ustanoviti uzročni odnos s izloženosti lijeku.

Poremećaji srca. Bolesnici koji su uzimali amiodaron koji su počeli liječiti sofosbuvirom u kombinaciji s drugim antivirusnim sredstvima za izravno liječenje HCV-a, doživjeli su slučajeve teške simptomatske bradikardije (vidjeti "Mjere opreza" i "Interakcija").

interakcija

Sofosbuvir je supstrat nosača P-gp i BCRP, dok njegov neaktivni metabolit (GS-331007) nije. PM - moćna induktori P-gp u crijevima (npr rifampicin, gospina trava, karbamazepin i fenitoin) - mogu smanjiti koncentracije u plazmi sofosbuvir, što je dovelo do smanjenja terapijske učinkovitosti, dakle, ne smije se koristiti istovremeno s sofosbuvir (vidi „Contra” i „mjere. mjere opreza "). Kombinacijom sofosbuvira s lijekovima koji su inhibitori P-gp i / ili BCRP mogu povećati koncentraciju sofosbuvira u plazmi bez istodobnog povećanja koncentracije neaktivnog metabolita (GS-331007). Tako se sofosbuvir može istovremeno koristiti s inhibitorima P-gp i / ili BCRP.

Sofosbuvir i neaktivni metabolit (GS-331007) nisu inhibitori P-gp i BCRP, pa se ne očekuje povećanje izloženosti lijekovima koji su supstrati tih prijenosnika.

Intracelularna aktivacija metabolizma sofosbuvira posredovana je hidrolazom s niskim afinitetom i visokom aktivnošću, kao i nukleotidnom fosforilacijom, što kombinirana upotreba drugih lijekova nema nikakvog učinka.

U nastavku su navedene informacije o interakcijama lijekova sofosbuvira s popratnim lijekovima (slučajevi gdje je 90% CI ispravljeno srednje srednje vrijednosti geometrije izračunate pomoću metode najmanjih kvadrata (GLSM) za AUC, Cmaksimum i Cmin nije promijenjen, povećan ili smanjen u usporedbi s prethodno određenim granicama ekvivalencije). Popis uključenih popratnih droga je nepotpun.

Procijenjeni su prosječni omjer (90% CI) parametara farmakokinetike popratnih lijekova korištenih sa / bez sofosbuvira i prosječnog omjera parametara farmakokinetike sofosbuvira i GS-331007 s / bez istovremeno korištenih lijekova. Nema učinka - 1.

Sve studije interakcije provedene su u zdravih dobrovoljaca.

Modafinil (analeptik): interakcija nije proučavana. Pretpostavlja se smanjenje sofosbuvir i GS-331007. Možda smanjenje terapeutske učinkovitosti sofosbuvira. Takva kombinirana uporaba se ne preporučuje.

Amiodaron (antiaritmijsko sredstvo): interakcija nije proučavana. Korištenje amiodarona dozvoljeno je samo u nedostatku alternativnih tretmana. Kada se koristi amiodaron u kombinaciji s kombinacijom sofosbuvira i daclatasvir, preporučuje se posebno pažljivo praćenje (vidjeti "Nuspojave" i "Mjere predostrožnosti").

Karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, okskarbazepin (antikonvulzivi): interakcija nije proučavana. Pretpostavlja se smanjenje sofosbuvir i GS-331007. Možda smanjenje terapeutske učinkovitosti sofosbuvira kada se koristi zajedno s karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom ili okskarbazepinom. Sofasbuvir se ne smije koristiti u kombinaciji s karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom ili okskarbazepinom, snažnim induktorima P-gp u crijevu.

Rifabutin, rifampicin, rifapentin (ansamycins): interakcija nije proučavana. Pretpostavlja se smanjenje sofosbuvir i GS-331007. Možda smanjenje terapeutske učinkovitosti sofosbuvira kada se koristi zajedno s rifabutinom ili rifapentinom. Takva kombinirana uporaba se ne preporučuje. Sofasbuvir se ne smije koristiti u kombinaciji s rifampicinom - snažnim induktorom P-gp u crijevu.

Hypericum perforatum: Hypericum perforatum: interakcija nije proučavana. Pretpostavlja se smanjenje sofosbuvir i GS-331007. Ne biste trebali koristiti sofosbuvir istodobno s lijekovima koji sadrže sv. Ivanovu sora - snažni induktor P-gp u crijevu.

Boseprevir, telaprevir (inhibitori HCV proteaze): interakcija nije proučavana. Pretpostavlja se da će se koncentracija sofosbuvira povećati kada se kombinira s telaprevirom. Nema namjere da se promijeni koncentracija sofosbuvira kada se koristi zajedno s boceprevirom i da promijeni koncentraciju GS-31007 kada se koristi zajedno s telaprevirom ili boceprevirom. Nema podataka o interakciji lijekova sofosbuvira s boceprevirom ili telaprevirom.

Metadon (narkotički analgetik), terapija održavanja od 30 do 130 mg / dan (granica ekvivalencije od 70-143%). S kombiniranom uporabom sofosbuvira s metadonom nije potrebna prilagodba doze sofosbuvira ili metadona.

- R-metadon. Nema promjene Cmaksimum - 0,99 (0,85; 1,16), AUC - 1,01 (0,85; 1,21), Cmin - 0,94 (0,77; 1,14).

- S-metadon. Nema promjene Cmaksimum - 0,95 (0,79; 1,13), AUC - 0,95 (0,77; 1,17), Cmin - 0,95 (0,74; 1,22).

- Sofosbuvir (usporedba na temelju povijesnih kontrola). Smanjenje Cmaksimum - 0,95 (0,68; 1,33), povećanje AUC - 1,3 (1,69), Cmin - nema podataka.

- GS-331007 (usporedba temeljena na povijesnim kontrolama). Smanjenje Cmaksimum - 0,73 (0,65; 0,83), nema promjena AUC - 1,04 (0,89; 1,22), Cmin - nema podataka.

Imunosupresivi (bioekvivalentnost graniče 80-125%)

Ciklosporin, pojedinačna doza od 600 mg. Kada se kombinira s sofosbuvir ciklosporinom, nije potrebna prilagodba doze sofosbuvira ili ciklosporina.

- Ciklosporin. Nema promjene Cmaksimum - 1,06 (0,94; 1,18), AUC - 0,98 (0,85; 1,14), Cmin - nema podataka.

- Sofosbuvir. Povećajte Cmaksimum - 2,54 (1,87; 3,45), povećanje AUC - 4,53 (3,26; 6,3), Cmin - nema podataka.

- GS-331007. Smanjenje Cmaksimum - 0,6 (0,53; 0,69), bez promjena AUC - 1,04 (0,9; 1,2), Cmin - nema podataka.

Takrolimus, pojedinačna doza od 5 mg. U kombinaciji s sofosbuvir takrolimus nije potrebna prilagodba doze sofosbuvira ili takrolimusa.

- Takrolimus. Smanjenje Cmaksimum - 0,73 (0,59; 0,9), nema promjena AUC - 1,09 (0,84; 1,4), Cmin - nema podataka.

- Sofosbuvir. Smanjenje Cmaksimum - 0,97 (0,65; 1,43), povećanje AUC - 1,13 (0,81; 1,57), Cmin - nema podataka.

- GS-331007. Nema promjene Cmaksimum - 0,97 (0,83; 1,14), bez promjene AUC - 1 (0,87; 1,13), Cmin - nema podataka.

Antivirusni lijekovi za liječenje HIV-inhibitora reverzne transkriptaze (granica ekvivalenta od 70-143%)

Efavirenz, 600 mg 1 puta dnevno (u obliku lijeka Atripla). U kombinaciji s sofosbuvir efavirenzom nije potrebna korekcija doze sofosbuvira ili efavirenza.

- Efavirenz. Nema promjene Cmaksimum - 0,95 (0,85; 1,06), AUC - 0,96 (0,91; 1,03), Cmin - 0,96 (0,93; 0,98).

- Sofosbuvir. Smanjenje Cmaksimum - 0,81 (0,6; 1,1), nema promjena u AUC - 0,94 (0,76; 1,16), Cmin - nema podataka.

- GS-331007. Smanjenje Cmaksimum - 0,77 (0,7; 0,84), nema promjena AUC - 0,84 (0,76; 0,92), Cmin - nema podataka.

Emtricitabin, 200 mg 1 puta dnevno. Kada se ne koristi kombinirana uporaba sofosbuvira s emtricitabinom prilagodbom doze sofosbuvira ili emtricitabina.

- Emtricitabina. Nema promjene Cmaksimum - 0,97 (0,88; 1,07), AUC-0,99 (0,94; 1,05), Cmin - 1,04 (0,98; 1,11).

- Sofosbuvir. Smanjenje Cmaksimum - 0,81 (0,6; 1,1), nema promjena u AUC - 0,94 (0,76; 1,16), Cmin - nema podataka.

- GS-331007. Smanjenje Cmaksimum - 0,77 (0,7; 0,84), nema promjena AUC - 0,84 (0,76; 0,92), Cmin - nema podataka.

Tenofovir, 300 mg 1 puta dnevno. U kombinaciji s sofosbuvir tenofovir nije potrebna prilagodba doze sofosbuvir ili tenofovir.

- Tenofovir. Povećajte Cmaksimum - 1,25 (1,08; 1,45), bez promjene u AUC - 0,98 (0,91; 1,05), Cmin - 0,99 (0,91; 1,07).

- Sofosbuvir. Smanjenje Cmaksimum - 0,81 (0,6; 1,1), nema promjena u AUC - 0,94 (0,76; 1,16), Cmin - nema podataka.

- GS-331007. Smanjenje Cmaksimum - 0,77 (0,7; 0,84), nema promjena AUC - 0,84 (0,76; 0,92), Cmin - nema podataka.

Rilpivirin, 25 mg 1 puta dnevno. Kada se kombinira s sofosbuvir, rilpivirin nije potrebna prilagodba doze sofosbuvira ili rilpivirina.

- Rilpivirine. Nema promjene Cmaksimum - 1,05 (0,97; 1,15), AUC - 1,06 (1,02, 1,09), Cmin - 0,99 (0,94; 1,04).

- Sofosbuvir. Povećajte Cmaksimum - 1,21 (0,9; 1,62), nema promjena AUC - 1,09 (0,94; 1,27), Cmin - nema podataka.

- GS-331007. Nema promjene Cmaksimum - 1,06 (0,99; 1,14), AUC-1,01 (0,97; 1,04); Cmin - nema podataka.

Antivirusni lijekovi za liječenje HIV-HIV proteaza inhibitora (granica ekvivalencije od 70-143%)

Darunavir, potaknut ritonavirom, 800/100 mg 1 puta dnevno. Kada se kombinira s sofosbuvirom, prilagodba doze darunavira sofosbuvira ili darunavira (pojačani ritonavir) nije potrebna.

- Danmavir. Nema promjene Cmaksimum - 0,97 (0,94; 1,01), AUC - 0,97 (0,94; 1), Cmin - 0,86 (0,78; 0,96).

- Sofosbuvir. Povećajte Cmaksimum - 1,45 (1,1; 1,92), AUC - 1,24 (1,12, 1,59); Cmin - nema podataka.

- GS-331007. Nema promjene Cmaksimum - 0,97 (0,9; 1,05), AUC - 1,24 (1,18; 1,3); Cmin - nema podataka.

Antivirusni lijekovi za liječenje inhibitora HIV-integraze (granica ekvivalenta od 70-143%)

Raltegravir, 400 mg 1 puta dnevno. U kombinaciji s sofosbuvir raltegravir nije potrebna prilagodba doze sofosbuvir ili raltegravir.

- Raltegravira. Smanjenje Cmaksimum - 0,57 (0,44; 0,75), AUC - 0,73 (0,59; 0,91), Cmin - 0,86 (0,78; 0,96).

- Sofosbuvir. Nema promjene Cmaksimum 0,87 (0,71; 1,08), AUC 0,95 (0,82; 1,09); Cmin - nema podataka.

- GS-331007. Nema promjene Cmaksimum - 1,09 (0,99; 1,2); AUC-1,03 (0,97; 1,08); Cmin - nema podataka.

Norgestimate / etinil estradiol. U kombinaciji s sofosbuvir norgestimat / etinil estradiol nije potrebna prilagodba doze sofosbuvira ili norgestimta / etinil estradiola.

Potencijalno značajne interakcije lijekova

Sofosbuvir je supstrat P-gp i BCRP, dok njegov glavni metabolit, CS331007, nije. Lijekovi koji su P-gp induktori u crijevima (npr. Rifampicin ili sv. John's wort) mogu smanjiti koncentraciju sofosbuvira u krvnoj plazmi, što dovodi do smanjenja njegovog terapeutskog učinka, stoga se preporučuje istodobna primjena takvih lijekova sofosbuvirom (vidi "Mjere predostrožnosti").

U nastavku su sažete informacije o mogućim interakcijama lijekova sofosbuvir, popis lijekova je nepotpun (vidi "Mjere predostrožnosti").

Amiodaron (antiaritmici). Učinak na koncentraciju amiodarona i sofosbuvira nepoznat je. Kombinirana upotreba amiodarona s sofosbuvirom u kombinaciji s drugim antivirusnim sredstvima izravnog djelovanja može dovesti do teške simptomatske bradikardije. Mehanizam ove akcije je nepoznat. Kombinirana upotreba amiodarona s sofosbuvirom u kombinaciji s drugim antivirusnim sredstvima izravne akcije nije preporučljiva, ako je takva kombinirana uporaba neophodna, preporučuje se praćenje aktivnosti srca (vidi "Mjere opreza" i "Nuspojave").

Karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, okskarbazepin (antikonvulzivi lijekovi). Smanjuje se koncentracija sofosbuvira i CS331007 u plazmi. Očekuje se da će kombinirana upotreba sofosbuvira s karbamazepinom, finitinom, fenobarbitalom ili okskarbazepinom smanjiti terapeutski učinak sofosbuvira. Kombinirana upotreba se ne preporučuje.

Rifabutin, rifampicin, rifapentin (anti-mikobakterijski lijekovi). Smanjuje se koncentracija sofosbuvira i CS331007 u plazmi. Pretpostavlja se da će kombinirana upotreba sofosbuvira s rifabutinom ili rifapentinom smanjiti terapeutski učinak sofosbuvira. Kombinirana upotreba se ne preporučuje. Kombinirana upotreba sofosbuvira s rifampicinom, P-gp induktorom u crijevima, nije preporučljiva (vidi "Mjere predostrožnosti").

Hypericum perforatum (Hypericum perforatum). Smanjuje se koncentracija sofosbuvira i CS331007 u plazmi. Ne preporučuje se kombinirana upotreba sofosbuvira i Hypericum perforatum - P-gp induktora u crijevima.

Tipranavir / ritonavir (inhibitori HIV proteaze). Smanjuje se koncentracija sofosbuvira i CS331007 u plazmi. Očekuje se da će kombinirana uporaba sofosbuvira s tipranavirom / ritonavirom smanjiti terapeutski učinak sofosbuvira. Kombinirana upotreba se ne preporučuje.

Lijekovi koji nemaju klinički značajne interakcije s sofosbuvirom

Osim lijekova navedenih je u kliničkim pokusima sofosbuvir interakcije sa sljedećim dozama droge ispravljanje nije potrebno: ciklosporin, darunavira / ritonavira, metadon, oralni kontraceptivi, raltegravira, rilpivirine, takrolimus i tenofovir disoproksil fumarat.

predozirati

Najveća dokumentirana doza sofosbuvira bila je jedna superoterapeutska doza od 1200 mg korištena u 59 zdravih dobrovoljaca. Prilikom primanja ove doze nije bilo neočekivanih NLP-a, svi identificirani NLR bili su slični u učestalosti i težini onima u placebo i sofosbuvir bolesnika (400 mg).

Nema specifičnog protuotrova za sofosbuvir. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pratiti za pravovremeno otkrivanje znakova toksičnosti.

Liječenje: uključuje opće mjere podrške, uključujući praćenje vitalnih znakova i kliničkog stanja pacijenta. Hemodializa može učinkovito ukloniti (53% čistoće) glavni inaktivni metabolit (GS-331007) iz krvi. Sesija hemodijalize koja traje 4 sata uklonila je 18% uzimane doze sofosbuvira.

Put primjene

Mjere opreza za tvar Sofosbuvir

Općenito. Sofosbuvir se ne preporučuje kao monoterapija, treba ga davati u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje CHC-a. Ako prestanete uzimati druge lijekove koji su propisani u kombinaciji s sofosbuvir, ona bi također trebala biti otkazana. Prije nego počnete koristiti sofosbuvir, pažljivo pročitajte upute za medicinsku uporabu za lijekove koji se daju zajedno.

Bradikardija i srčani blok. O razvoju ozbiljne bradikardije i srčanog bloka izvijestili smo o kombinaciji sofosbuvira i daclatasvira u kombinaciji s amiodaronom i / ili drugim lijekovima koji su usporili broj otkucaja srca. Mehanizam razvoja ove reakcije nije instaliran.

U kliničkim ispitivanjima kombinacije sofosbuvira i antivirusnih lijekova s ​​izravnim djelovanjem, istodobna primjena amiodarona bila je ograničena. Nuspojave koje se pojavljuju tijekom liječenja s tom kombiniranom terapijom, su opasne po život, tako da je uporaba amiodaron s kombiniranim sofosbuvir i daklatasvira je moguća samo u slučaju netolerancije ili kontraindikacija alternativne antiaritmičkog terapije.

U slučajevima kada je neophodna istodobna primjena amiodarona, na početku liječenja preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata kombinacijom sofosbuvira i daclatasvir. Bolesnike s visokim rizikom od razvoja bradijarhitima treba kontinuirano pratiti 48 sati u prikladno opremljenoj klinici.

Ako je potrebno započeti kombiniranu terapiju sofosbuvirom i daclatasvirom u bolesnika koji su prethodno uzimali amiodaron, potrebno je provesti odgovarajuće praćenje onima koji su prestali uzimati amiodaron u posljednjih nekoliko mjeseci, budući da Amiodaron ima dugu T1/2.

Svi bolesnici koji uzimaju kombinaciju sofosbuvira i daclatasvira s amiodaronom treba upozoriti na simptome bradikardije i srčanog udara te potrebu za hitnom medicinskom pažnjom ako se takvi simptomi pojave.

Pacijenti s kroničnim genotipovima hepatitisa C 1, 4, 5 i 6, prethodno liječeni. Nikakve kliničke studije nisu provedene na sofosbuviru u bolesnika s kroničnim genotipovima hepatitisa C 1, 4, 5 i 6 koji su prethodno primali terapiju. Stoga, optimalno trajanje liječenja u ovoj populaciji pacijenata nije utvrđeno.

Klinički upravljanje ovim pacijenti potrebna je rasprava, po mogućnosti u produžetku terapije više od 12 do 24 tjedana, a posebno za one podskupine pacijenata koji imaju jedan ili više faktora, povijesno povezan s nižim frekvencija odgovora na liječenje s interferona (na primjer fibroze / ciroza, visoka osnovna virusna opterećenja, negroidna rasa, prisutnost ne-CC alela IL28B gena).

Liječenje bolesnika s kroničnim hepatitisom C genotipom 5 ili 6. Količina podataka iz kliničkih ispitivanja koja podržavaju uporabu sofosbuvira u bolesnika s kroničnim hepatitisom C genotipom 5 ili 6 vrlo je ograničena.

Liječenje bolesnika s kroničnim genotipovima hepatitisa C 1, 4, 5 i 6 bez interferona. Režimi sofosbuvir terapije bez interferona u bolesnika s kroničnim genotipovima hepatitisa C 1, 4, 5 ili 6 nisu istraženi. Optimalni režim i trajanje terapije nisu utvrđeni. Takve regije treba koristiti samo kod bolesnika koji ne podnose ili nisu prikladni za interferonsku terapiju i hitno trebaju liječenje.

Kombinirana upotreba s drugim antivirusnim izravnim djelovanjem lijekova za liječenje hepatitisa C sofosbuvir se koristiti u kombinaciji s drugim antivirusnim lijekovima izravne akcije samo kada su koristi od ove kombinacije prevagnuti rizike prema dostupnim podacima. Nema podataka koji podupiru kombiniranu uporabu sofosbuvira i telaprevira ili boceprevira. Ova kombinacija lijekova nije preporučljiva.

Trudnoća i istodobna primjena ribavirina. U slučajevima kada sofosbuvir se koriste u kombinaciji s ribavirinom ili peginterferonom alfa / ribavirinom, žene s mogućnošću začeća pohranjene ili njihovi partneri moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i nakon završetka za traženom vremenskom razdoblju prema preporukama u primjeni ribavirinom.

Istovremena upotreba s induktorima P-gp. Lijekovi, koji su snažni induciraju P-gp u crijevima (npr rifampicina, gospina trava (Hypericum perforatum), karbamazepin i fenitoin), može značajno smanjiti koncentracije sofosbuvir u krvnoj plazmi, što zauzvrat smanjuje terapeutsku učinkovitost sofosbuvir. Takve lijekove ne smije se koristiti u kombinaciji sa sofosbuvirom.

Zatajenje bubrega. Sigurnost sofosbuvira nije proučavana u bolesnika s teškom bubrežnom insuficijencijom (Cl kreatinin 2) ili s zatajenjem zatvora u završnoj fazi koja zahtijeva hemodijalizu, a nije utvrđena. Nema preporuka za doziranje pacijenata s teškim ili terminalnim stadijem zatajenja bubrega. Za upravljanje pacijentima s kreatininom Cl


Više Članaka O Jetri

Hepatitis

Koji lijekovi piju za bol u jetri

Bolest jetre može se pojaviti kao rezultat različitih bolesti, pa je u ovom slučaju potrebna pravilna selekcija posebnih lijekova za ublažavanje simptoma i uklanjanje uzroka bolesti.
Hepatitis

Reakcija i učinci istodobnog cijepljenja DPT s polio i hepatitisom u 3 mjeseca

Suvremeni roditelji sami odlučuju hoće li cijepiti svoju djecu ili ne. Ako se oslanjate na službene statistike, broj komplikacija iz cijepljenja je znatno niži od broja smrti u djetinjstvu i ozbiljnih posljedica opasnih bolesti.